Rev. Nefrol. Dial. Traspl. 2025;45(3):127-129

 

Editorial

 

Farabursen: Posible nuevo tratamiento de la enfermedad renal poliquística por inhibición del microARN miR-17

 

Farabursen: Potential new treatment for polycystic kidney disease by inhibiting the microRNA miR-17

 

Armando Luis Negri 1

 

1) Consejo de enfermedades hereditarias de la Asociación Nefrológica de Buenos Aires

 

Recibido en su forma original: 10 de diciembre de 2024

En su forma corregida: 10 de diciembre de 2024

Aceptación final: 10 de diciembre de 2024

ORCID: 0000-0003-1243-6568

E-mail: negri@casasco.com.ar

 

La enfermedad renal poliquística (PKD, por sus siglas en inglés) es una de las enfermedades monogénicas humanas más comunes (1,2). La PKD se caracteriza por la presencia de numerosos quistes llenos de líquido en el parénquima renal. Estos quistes surgen de los túbulos renales y están revestidos por células epiteliales con funcionamiento anómalo. Las células epiteliales quísticas secretan una cantidad excesiva de líquido y presentan altas tasas de proliferación, lo que resulta en la expansión de los quistes. A medida que se expanden, los quistes comprimen las nefronas normales circundantes, lo que provoca insuficiencia renal.

Según el modo de herencia, la PKD se clasifica en PKD autosómica dominante (ADPKD) y PKD autosómica recesiva (ARPKD). La ADPKD es causada por mutaciones en los genes PKD1 o PKD2, que codifican las proteínas policistina-1 y policistina-2, respectivamente. La ARPKD es causada por mutaciones en el gen PKHD1, que codifica la proteína fibrocistina (1,3). La policistina-1, la policistina-2 y la fibrocistina se localizan en el cilio primario, un orgánulo sensorial presente en la superficie apical de la mayoría de las células del cuerpo. Las anomalías en el cilio primario están relacionadas con la patogénesis de muchas formas de enfermedades quísticas renales, incluida la PKD (1,4,5). La ADPKD es la causa genética más común de fallo renal terminal, y actualmente tiene pocas opciones terapéuticas.

Menos del 2% del genoma humano tiene el potencial de codificar proteínas (6). El resto ha sido históricamente denominado como “ADN basura”. Actualmente se sabe que una porción significativa de este ADN es transcripta para dar lugar a ARN no codificantes (ncRNA) con funciones clave (6). Estos ARN, como indica su nombre, no codifican proteínas, sino que permanecen como ARN durante toda su vida útil y regulan la expresión génica/mensajes de ARN y el metabolismo del ARNm. Los ncRNA se dividen en dos tipos: los ncRNA largos (lncRNA), que tienen más de 200 nucleótidos, y los ncRNA cortos, de menos de 30 nucleótidos (7). Existen tres clases principales de ncRNA cortos: miRNA, siRNA y piRNA (8). Los miRNA son los ncRNA más estudiados. Existe evidencia contundente de que los miRNA son reguladores novedosos en la patogénesis de diversas enfermedades.

Los microARN (miRNA) son ARN no codificantes que forman parte de la vía endógena de interferencia de ARN. Los miRNA se transcriben como pri-miRNA (microARN primarios), que son procesados de forma secuencial por las enzimas Drosha y Dicer para producir los miRNA maduros (9).

El apareamiento de bases entre los nucleótidos 2 a 8 (secuencia semilla) en el extremo 5′ del miRNA maduro y las secuencias ubicadas predominantemente en las regiones 3′ no traducidas (3′UTR) de los ARNm objetivo da lugar a la represión génica postranscripcional (9).

Se ha observado expresión anómala de miRNA en numerosas enfermedades (10), y la corrección de esta expresión ha surgido como un enfoque terapéutico innovador (11,12). Los miRNA están implicados en el desarrollo normal del riñón (13) y en la patogénesis de varias enfermedades renales (14).

Recientemente se ha detectado desregulación de la expresión de miRNA en la PKD (15,16). Se demostró que el clúster miR-17∼92 está sobreexpresado en modelos murinos de PKD. Sin embargo, no estaba claro si los miRNA estaban directamente involucrados en la formación y crecimiento de los quistes. Utilizando alelos de ganancia y pérdida de función del clúster miR-17∼92, Patel et col. (17) demostraron que dicho clúster modula el crecimiento de los quistes renales en ratones. Mostraron que el miR-17∼92 promueve la proliferación epitelial quística e inhibe la expresión postranscripcional de los genes relacionados con la PKD (Pkd1, Pkd2 y Hnf-1β) mediante su interacción con las regiones 3′UTR de estos genes. Estos hallazgos ofrecen un mecanismo por el cual miR-17∼92 favorece el crecimiento quístico e identifican a su inhibición como un enfoque terapéutico potencialmente útil en la PKD.

Este descubrimiento ha llevado al desarrollo drogas anti-mirR17 para el tratamiento de ADPKD. El RGLS4326 es un oligonucleótido corto de solo 9 nucleótidos de longitud de cadena simple que es complementaria de la secuencia semilla del miR-17(18). El RGLS4326 desplaza al miR-17 de los polisomas translacionalmente activos y por lo tanto desreprime múltiples mRNA que son blanco del miR-17. Entre otras cosas, lleva a una upregulación de los genes PKD1 y PKD2, lo que aumenta la cantidad de poliocistinas y atenuando el crecimiento de los quistes en múltiples modelos de PKD (19). Farabursen (RGLS 8429) es una segunda generación, de oligonucleótidos, químicamente modificado, inhibidor del microRNA-17 (miR-17), que esta siendo desarrollado para uso en humanos con ADPKD.

 

BIBLIOGRAFÍA

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19) Edmund C Lee, et al. Discovery and preclinical evaluation of anti-miR-17 oligonucleotide RGLS4326 for the treatment of polycystickidney disease. Nat Commun. 2019;10(1):4148