ARTÍCULO DE REVISIÓN
Esclerosis focal y segmentaria glomerular primaria: ubi sumus et quo eamus?
Primary Focal Segmental Glomerulosclerosis: ubi sumus et quo eamus?
Hernán Trimarchi
Servicio de Nefrología, Hospital Británico, Buenos Aires, Argentina (htrimarchi@hotmail.com)
Recibido en su forma original: 7 de septiembre de 2013
En su forma corregida: 5 de octubre de 2013
Aceptación final: 6 de noviembre de 2013
RESUMEN
La esclerosis focal y segmentaria glomerular primaria es una causa frecuente de síndrome nefrótico con alta morbilidad que con frecuencia lleva a la insuficiencia renal terminal debido a que sus esquemas terapeúticos no son exitosos, ya que sus mecanismos fisiopatológicos a la actualidad han sido parcialmente descifrados. Éstos son heterogéneos, complejos de integrar, y además el término agrupa bajo la misma denominación -la cual evoca una descripción histológica- a un variado número de causas moleculares con distinta fisiopatogenia. En esta revisión se describen los últimos adelantos respecto a la fisiopatología de esta compleja entidad y los últimos adelantos en su terapéutica.
PALABRAS CLAVE: esclerosis focal y segmentaria glomerular primaria; suPAR; proteinuria; podocito
ABSTRACT
Primary focal and segmental glomerulosclerosis is a common cause of nephrotic syndrome with high morbidity that often leads to end-stage renal failure as the different available therapeutic approaches are unsuccessful, due in part to the fact that the pathophysiological mechanisms have not been fully deciphered, are heterogeneous and complex to integrate, and more important, the denomination employed evokes a histological description shared by a number of different causes with different molecular pathogenesis. This review describes the latest developments regarding the pathophysiology of this complex entity and describes recent advances in therapy.
KEYWORDS: primary focal and segmental glomerulosclerosis; suPAR; proteinuria; podocyte
INTRODUCCIÓN
La esclerosis focal y segmentaria glomerular (EFSG) es una causa importante de enfermedad renal crónica terminal en niños y adultos.(1-3) Puede ocurrir como un trastorno primario (llamada EFSG primaria adquirida), como consecuencia de mutaciones genéticas en proteínas específicas de los podocitos (también llamada EFSG primaria de origen genético) o como un trastorno secundario.(4-5) En los últimos años, gran parte de los avances sobre el discernimiento de la fisiopatología en la EFSG se ha centrado principalmente en la identificación de mutaciones genéticas de proteínas de membrana de los podocitos y de la hendidura diafragmática, en factores inmunológicos, y en las causas sistémicas de la EFSG, pero la real causa de la enfermedad primaria adquirida causada aparentemente por factores de permeabilidad circulantes sigue siendo un rompecabezas difícil de armar. En este sentido, el papel de estos factores de permeabilidad en la patogénesis de la proteinuria y en el desarrollo de la enfermedad primaria ha tenido avances en los últimos años. El factor soluble del receptor del activador del plasminógeno tipo urokinasa (suPAR) se ha convertido en el factor de permeabilidad más estudiado en la EFSG y supuestamente el responsable de la contracción de los podocitos y de la eventual separación de los mismos de la membrana basal glomerular, denudándola y causando proteinuria en la mayoría de los casos de EFSG adquirida,(6) si bien este fenómeno no es compartido por otros, quienes cuestionan si los niveles elevados de suPAR son patogénicos o si sólo son el reflejo de una escición molecular del UPAR (CD87). Hay también otras situaciones clínicas no nefrológicas en las que el suPAR se encuentra elevado y no existe proteinuria (cáncer), en otras glomerulopatías en las que los niveles de suPAR también están elevados, y en el hecho de que no siempre se hallan niveles elevados de suPAR en la recurrencia postransplante, todas premisas en las que se apoyan estos autores para poner en duda el verdadero rol del misma.(7-9) Por último, hay quienes sostienen que es el suPAR urinario y no el plasmático el que tiene relevancia en la fisiopatogenia de la EFSG primaria.(9)
Biología del sistema uPAR/suPAR
Los receptores de urokinasa, expresados en la superficie celular de varias células, tienen como función la proteólisis pericelular dependiente del
plasminógeno, imprescindible para la remodela ción de la matriz extracelular, la vasculogénesis y la migración celular, entre otras funciones.(10) El receptor de urokinasa, que también se denomina uPAR (receptor del activador del plasminógeno tipo urokinasa), es una proteína de membrana ligada al glicosilfosfatidilinositol (GPI), de alrededor de 45-55 kDa.(10-11) (Tabla 1) El uPAR consta de tres dominios (DI, DII y DIII) y está presente en diversas células inmunológicamente activas, incluyendo monocitos, linfocitos T activados y macrófagos, y también en las células endoteliales, queratinocitos, fibroblastos, células musculares lisas, megacariocitos, ciertas células tumorales, podocitos y células tubulares renales.(12-18) De esto se desprende que el suPAR es un marcador inespecífico, si bien en el contexto de una EFSG un nivel elevado sugiere un rol protagónico como factor de permeabilidad.(8)
Tabla 1. Detalle de los distintos tipos de uPA, uPAR y suPAR
DI : Dominio1; DII : Dominio 2; DIII : Dominio 3
El uPAR puede ser escindido no sólo en la porción de anclaje GPI de la proteína a la membrana celular, sino también dentro del receptor mismo (por ejemplo, la región de conexión entre DI y DII-III), dando origen a varias formas solubles de suPAR con distinto peso molecular (Tabla 1). La forma soluble más frecuente del suPAR se origina del clivaje y liberación del uPAR unido a la membrana celular, al desprenderse el componente de anclaje de membrana llamado GPI y está presente en plasma, orina y líquido cefalorra quídeo en diferentes concentraciones dependiendo del nivel de "activación” del sistema inmunológico.(19-22) También se ha documentado la existencia de la molécula completa de suPAR en el suero de individuos sanos y dos formas solubles truncadas de la molécula entera (suPARII-III y suPARI) en la orina.(23)
El uPAR puede ser activado por diversas moléculas, como el uPA (activador del plasminógeno tipo urokinasa, o simplemente urokinasa), el plasminógeno, la quimiotripsina, diversas metaloproteinasas y algunas elastasas.(24-27) Los estudios existentes se basan en general en la acción de estas moléculas sobre el uPAR, pero como el SuPAR comparte globalmente la misma estructura, estas proteasas son proclives a escindir también el suPAR en fragmentos. Además, una vez activados el uPAR o el suPAR, catalizan la conversión del plasminógeno a plasmina, el último participante a su vez en la fibrinólisis y en la activación de varias metaloproteinasas de la matriz, aptas para el reciclado y la degradación de la matriz extracelular, la migración y la contracción celular, la activación celular, la vasculogénesis y la degradación de la vitronectina.(10,28-32) Este fenómeno puede ocurrir en el plasma, sobre el podocito o en la luz tubular renal.(16-107) (Figura 1)
Figura 1. Potenciales estrategias farmacológicas para intervenir sobre la EFSG primaria
Estrategias potenciales. 1) Inhibición en la secreción de suPAR u otros factores de permeabilidad a la circulación o disminución del pool de células productoras de suPAR (inmunosupresión); 2) Remoción de suPAR u otros factores de permeabilidad de la circulación (plasmaféresis, inmunoadsorción); 3) inhibición de la activación del uPAR; 4) antagonistas de la plasmina; 5) estabilización de proteínas del podocito y diafragma (inmunosupresión,
inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, bloqueantes de los receptores de angiotensina II); 6) protectores endoteliales (VEGF); 7) inhibidores del acople de la plasmina a las integrinas (monoclonales, amiloride); 8) inhibidores del acople de la plasmina al canal ENa+C tubular (amiloride)
La molécula completa de suPAR (suPAR I-III) se compone de los tres dominios (DI, DII, y DIII) del uPAR, pero como se mencionara previa mente carece de la proteína de anclaje GPI; no obstante, el suPAR I−III puede competir con el uPAR I−III por el uPA.(33) Otro agonista del uPAR es la vitronectina, el principal antagonista del activador del inhibidor 1 del activador del plasminógeno (PAI-1), el inhibidor fisiológico más importante del activador del plasminógeno tisular y de la urokinasa (uPA).(10) De esta manera, la vitronectina puede llevar su acción fibrinolítica y adherente de aumentar los niveles de plasminógeno y plasmina por dos vías independientes: ligando al PAI-1 y activando el uPAR. Además, la vitronectina logra su acción adherente a la matriz celular por medio de las integrinas, en particular aquéllas que poseen el dominio α5.(10) Si bien este punto se abordará más adelante, cabe destacar que los pacientes con sindrome nefrótico presentan niveles séricos elevados de plasminógeno y plasmina.(34) A su vez, luego de filtrarse a la orina, el plasminógeno se convierte en plasmina por el uPA/uPAR del epitelio tubular y el podocitario y ha sido reportado como un regulador del transporte de agua y sodio distal, protagonizando la fisiopatogenia del edema en el sindrome nefrótico y también en el transporte tubular de calcio.(17,35-36)
La migración celular a través del endotelio y en los tejidos es un componente esencial en la inflamación, de la respuesta inmune frente a una infección, y en la reparación y remodelación del tejido después de una injuria. El sistema de UPA/uPAR está directamente involucrado en estos mecanismos de adhesión, migración y quimio taxis.(18,31) Por ejemplo, la adhesión y la migración de los monocitos implica una interacción funcional entre el uPAR celular y las integrinas de la matriz(37) y en los cambios dependientes de uPAR en la adhesión mediada por la integrina al fibrinógeno, al colágeno y a la vitronectina(10,38-39) Estos hallazgos sugieren un papel de uPAR en la adhesión celular, la migración y la señalización intercelular. Se sabe que el uPAR es necesario para activar a la integrina α5β3 en los podocitos, la que promueve la motilidad celular y la activación de las GTPasas pequeñas que controlan la división celular,como la Cdc42.(40) Si se activa la integrina α5β3, el podocito se contrae y aparece proteinuria, como veremos más adelante. Sin embargo, se cree que el suPAR tiene propiedades inhibitorias sobre la adhesión uPAR dependiente en la migración pero no de la contracción celular, ya que sería capaz de dirigir a la integrina α5β3, plasmina o vitronectina a los contactos focales.(18) Finalmente, se ha visto que el suPAR II-III es un agente quimiotáctico(41-42) y que los niveles de sus fragmentos circulantes reflejan el estado de activación y de regulación del sistema inmune.(18)
Se han relacionado los niveles circulantes anormalmente elevados de suPAR a la patogénesis de la EFSG, ya que aproximadamente dos tercios de los pacientes con EFSG primaria de tipo adquirida tendrían niveles circulantes aumentados de suPAR.(6) El suPAR se une y activa a la integrina α5β3 en los podocitos por un mecanismo lípidodependiente,(16) conduciendo a alteraciones en la morfología y en la dinámica del metabolismo de los podocitos, y borramiento de los pedicelos, resultando finalmente en proteinuria y en el inicio de la esclerosis glomerular, agravándose luego con síndrome nefrótico e insuficiencia renal.(16,43) Al perder la función de anclaje que las integrinas poseen adhiriendo al podocito a la membrana basal, surge el desprendimiento podocítico del glomérulo, y la consecuente podocituria por el denudamiento de la membrana basal glomerular.
Origen del suPAR y otros factores de permeabilidad
¿Cuál es el origen celular de este aumento del uPAR de membrana y del suPAR circulante en la EFSG? Wei et al.(16) sugieren que los neutrófilos y los monocitos pueden ser los responsables, pero otra posibilidad no excluyente subyace en las células T circulantes, ya que hay una asociación entre la activación de células T sistémicas y la proteinuria.
A su vez, como se mencionara previamente, en no todos los casos de EFSG idiopática adquirida se han visto incrementados los niveles circulantes de suPAR. Esta es una confirmación más de que la EFSG no es una enfermedad sino una forma de daño renal caracterizada por rasgos histopato lógicos comunes con vías fisiopatológicas completamente diferentes. Incluso dentro de la EFSG primaria, y más aún, dentro de la FSGS primaria por factores circulantes, en las que puede haber más de un péptido como causante de daño de la membrana basal glomerular. Entre otros factores de permeabilidad se encuentran la angiopoetina-4 secretada por el podocito y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), que pueden operar a través de mecanismos autocrinos y paracrinos.(43-45) Los niveles urinarios y no plasmáticos de CD80 proveniente de los linfocitos T en su interacción con el podocito están elevados en la EFSG primaria adquirida; potencialmente el CD80 podría aportar al diagnóstico y al nivel de daño de la EFSG, y ser otra herramienta para distinguir la EFSG de la nefropatía por cambios mínimos, en la cual la hemopexina sería el factor circulante de permeabilidad.(46-47)
Otra molécula que ha sido identificada en la EFSG primaria adquirida recurrente es la CLC-1 (citoquina-1 tipo cardiotrofina), un miembro de la familia de la IL-6, ya que se encuentra presente en el plasma de los pacientes con enfermedad activa. La CLC-1 disminuye la
expresión de la nefrina en glomérulos y podocitos en cultivo. La concentración de CLC-1 en la circulación de pacientes con EFSG recurrente puede ser de hasta 100 veces mayor que en sujetos normales.(48)
Para complicar aún más la disección de la fisiopatología de la EFSG primaria adquirida, se ha identificado actividad del suPAR en la recurrencia después del trasplante en algunos pacientes con mutaciones genéticas en las proteínas de los podocitos.(49-50) Solo se puede especular sobre la relación y coexistencia entre mutaciones podocitarias y factores circulantes de permeabilidad en esta entidad. Puede ser que la ocurrencia de ambos fenómenos sea atribuible a la mera casualidad, pero lo más probable es que las anormalidades genéticas de los podocitos provoquen daños estructurales e inflamatorios consecuentes que induzcan la estimulación leucocitaria por la vía del uPAR, y que tendrá como corolario final la secreción de moléculas circulantes con acción de permeabilidad, dando origen a la enfermedad renal grave y recurrente.(48)
¿Qué relación hay entre la etiología de la nefropatía por cambios mínimos y la esclerosis focal y segmentaria primaria? Si la EFSG es de origen genético, en principio la relación sería nula. Si la nefropatía crónica por cambios mínimos conlleva a un estado inflamatorio que induzca cambios histológicos de esclerosis focal, ésta es de origen secundario, y nada tiene que ver entonces con la EFSG primaria adquirida. Si se trata de establecer un factor de permeabilidad como causal primario, en la nefropatía por cambios mínimos una de las moléculas identificadas hasta el momento con mayor evidencia es la hemopexina. La hemopexina es una proteasa que activa a la proteinkinasa B y a la GTPasa pequeña llamada RhoA (ras homolog gene family, member A) e induce una reorganización nefrina-dependiente del citoesque leto de la actina de los podocitos cultivadas;(51) reduce el glucocálix endotelial y aumenta la difusión de albúmina a través de monocapas de células endoteliales glomerulares.(51) La inyección de hemopexina en ratas provoca proteinuria glomerular y alteraciones características de nefropatía por cambios mínimos.(48,52) Otro candidato es el factor de permeabildad vascular (VPF, vascular permeability factor). El VPF es una linfokina que se elabora por linfocitos T estimulados por la concanavalina A de pacientes con sindrome nefrótico idiopático. El VPF actúa sobre capilares sistémicos y en la membrana basal glomerular.(53) Su secreción se ve facilitada por la IL-2, IL-15, IL-12, e IL-18 y es inhibida por el TGFβ1.(54) Su daño histológico es el de una nefropatía por cambios mínimos.(48) Si ambos o más factores de permeabilidad como el suPAR pueden coexistir en estas situaciones tampoco ha sido reportado.
En el curso temprano de un síndrome nefrótico idiopático, los cambios histológicos pueden no estar presentes incluso a la microscopía electrónica, haciendo a su vez más problemática y dificultosa la distinción entre la nefropatía por cambios mínimos y la EFSG primaria. Por último, la histología de una EFSG primaria ocasionada por un factor de permeabilidad en comparación a una causada de inicio por una mutación (podocitopatía) es en principio indistinguible, si bien en el último caso los daños microscópicos pueden ser focales en un comienzo. Además, ninguno de los factores de
permeabilidad mencionados en el caso de la nefropatía por cambios mínimos o en la EFSG se miden actualmente en los laboratorios clínicos. En el futuro, quizá se puedan examinar las muestras de sangre u orina de estos pacientes por medio de un panel diagnóstico.
Tratamiento
Respecto al tratamiento, no hay a la fecha ensayos aleatorizados controlados de un número suficiente de pacientes que estén disponibles para proporcionar información suficiente como para guiarnos en el tratamiento de la EFSG primaria en riñones nativos o en aloinjertos renales. El tratamiento actual resulta en remisiones completas o parciales en aproximadamente el 50% de los casos. Los tratamientos que se han utilizado a la fecha incluyen corticosteroides con o sin ciclofos famida,(55-56) ciclosporina,(57) micofenolato,(58) rituximab(59-60) y plasmaféresis.(61-62) Si la proteinuria puede ser disminuida por estos agentes o por terapias no específicos tales como inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, bloqueantes de los receptores de angiotensina II, estatinas, antiagregación plaquetaria y/o reducción de la ingesta de sal, la progresión de la disfunción renal es en general más lenta.(63-64)
Independientemente de los debates que siempre se generan respecto de la verdadera etiología de un síndrome nefrótico por una EFSG primaria, las terapias actuales y propuestas incluyen estrategias generales, tales como la identificación y la reversión de la causa primaria de la lesión renal (en general no es posible lograr este crítico punto), la disminución de la proteinuria por intervenciones relacionadas con factores hemodinámicas y/o celulares a nivel glomerular y sistémico, y la desaceleración de la fibrosis renal por la acción de los agentes no específicos.
En un estudio realizado por Wei et al6 en el que se analizaron los sueros de 164 pacientes pediátricos y adultos con EFSG primaria resistente a esteroides y suPAR, las principales conclusiones a las que arribaron los investigadores fueron que los niveles de suPAR circulantes fueron significativamente elevados en la mayoría de los pacientes con EFSG primaria en los dos grupos, tanto el de niños como el de adultos; el 84.3% de los pacientes del cohorte americano (CT) y el 55.3% de los que pertenecían al grupo europeo (PodoNet) presentaban niveles elevados de SuPAR; la elevación de suPAR en pacientes con EFSG no estaba relacionada con un fenómeno inflamatorio sistémico debido a que los niveles de PCR eran bajos y no diferentes a los controles; el tratamiento con micofenolato/dexametasona se asoció con niveles circulantes más bajos de suPAR que en el resto de los sujetos con EFSG que fueron tratados con ciclosporina A; una disminución sostenida de los niveles de suPAR sobre el curso de las 26 semanas de tratamiento se asoció con una reducción de la proteinuria, y con mayores probabilidades de remisión completa; los niveles séricos de suPAR fueron más altos en los casos familiares, incluyendo aquellos con un trastorno genético, como fue el diagnóstico de una mutación definida en la podocina (coexistencia de una podocitopatía genética y niveles elevados del factor circulante suPAR).(6) El hecho de que el 15%-45% de los pacientes en los dos grupos presentaron niveles normales de suPAR demuestra que la EFSG primaria es un trastorno heterogéneo y que existen factores adicionales que contribuyen al daño renal y a la proteinuria. Es posible que los pacientes con EFSG primaria expresen niveles más altos de suPAR en respuesta a un estímulo patológico con características independientes o relacionadas a un instigador inflamatorio primario.(6) Los niveles de corte del suPAR es otro tema controvertido. Wei et al propusieron 3000 pg/ml como el nivel de corte de su población con EFSG primaria, ya que en un estudio previo se establecieron para una población normal valores de corte de 2710 pg/ml.(65)
Por otro lado, tanto la plasmaféresis crónica como la absorción de plasma del suPAR son tratamientos de soporte que pueden ayudar a mantener niveles normales en sangre, lo que conllevaría a un menor daño podocitario y a una resolución parcial del sindrome nefrótico con un eventual enlentecimiento de progresión a la insuficiencia renal.(61-62) La ciclosporina puede ser útil al estabilizar a la sinaptopodina podocitaria, al inhibir su defosforilación; de esta manera, la interacción de la sinaptopodina con la actina podocitaria quedaría bloqueada, y la contracción podocítica se inhibiría.(66) Salomon et al. buscaron niveles basales de ciclosporina entre 250 y 300 ng/ml para lograr una remisión rápida de la proteinuria (dosis intravenosa promedio 3 mg/kg/día),(67) si bien en general el tratamiento es ciclosporinadependiente y conlleva a daño renal crónico.(68-70) El rituximab podría ser otra opción en casos refractarios, no sólo por disminuir la población de CD20, sino porque se uniría a otras moléculas como la proteína SMPDL-3b (sphingomyelin phosphodiesterase acid-like 3b). En la EFSG primaria, esta molécula (que actúa sobre la remodelación de la actina podocitaria) se encuentra disminuida. El rituximab aumentaría los niveles del SMPDL-3b, estabilizando al podocito.(71)
Un estudio reciente ha demostrado que la expresión podocitaria de uPAR puede reducirse empleando amiloride. El amiloride tiene un papel significativo en la reducción de la motilidad celular del podocito tanto in vitro como la reducción de la proteinuria en ratones.(72) El amiloride inhibe la inducción de la síntesis proteica de uPAR y el ARNm de uPAR y consecuentemente la activación de la integrina α5β3 mediada por el uPAR, como se mencionara previamente. La capacidad del amiloride para inhibir la secreción de uPAR/suPAR de los linfocitos T es de particular interés en la EFSG, ya que la inhibición de su activación inhibiría la activación de la integrina α5β3 y el desarrollo de proteinuria y disfunción renal.(16,73) Además, el amiloride puede disminuir la proteinuria en forma adicional actuando a nivel de la nefrona distal sobre los canales ENaC, ya que la proteinuria nefrótica estimula la actividad de estos canales, promoviendo la reabsorción de agua y sodio.(17) La plasmina tubular, de por sí elevada en los sujetos con sindrome nefrótico, sería este mediador y el amiloride inhibiría su acción, quizá al bloquear su acción sobre el uPAR.(17,34,72,74) Esta sería otra estrategia no inmunosupresora adicional y relevante para contribuir a la caída de la proteinuria en estos pacientes, si es tolerado hemodinámicamente y no hay hiperkalemia.
RESUMEN
En conclusión, estas observaciones tratan de explicar la posibilidad de que el suPAR sea el factor circulante más destacado en la fisiopatología de la FSGS primaria adquirida por sus niveles elevados en sangre y orina, activando a la integrina α5β3, contrayendo al podocito y provocando proteinuria por un lado, y actuando en la reabsorción de agua y sodio a nivel tubular distal.
Por otro lado, se explica la relevancia de la urokinasa y su receptor uPAR en los mecanismos de migración y de adhesión celular, siendo la plasmina el efector final. Si el suPAR logra elevar los niveles de plasminógeno y plasmina, con la consecuente acción final sobre las integrinas del podocito y de la célula tubular, tanto la proteinuria como la formación de edema en la FSGS tendrían al suPAR como un gatillo para la activación de la
plasmina, el efector final, y al amiloride como un potencial y novedoso agente antiproteinúrico adyuvante en esta compleja nefropatía.
Conflicto de intereses: Los autores declaran no poseer ningún interés comercial o asociativo que presente un conflicto de intereses con el trabajo presentado.
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Cómo citar este artículo: Trimarchi H. Esclerosis focal y segmentaria glomerular primaria: ubi sumus et quo eamus?. Rev Nefrol Dial Traspl. 2013; 33(3):156-66.
Revista de Nefrología, Diálisis y Trasplante
ISSN 2346-8548 (electrónico) - ISSN 0326-3428 (impreso)
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