CASUÍSTICA
Utilización de Eculizumab en un receptor de trasplante renal con altos títulos de anticuerpos preformados anti-HLA donante específico
Use of Eculizumab in a kidney transplant receptor with high levels of donor-specific anti-HLA preformed antibodies
Federico Cicora1, Javier Roberti2, Fernando Mos1, Marta Paz1
1) Trasplante Renal, Hospital Alemán, Buenos Aires, Argentina
2) Fundación para la Investigación y Asistencia de la Enfermedad Renal (FINAER), Buenos Aires, Argentina (javierroberti@gmail.com)
Recibido en su forma original: 26 de febrero de 2013
En su forma corregida: 7 de marzo de 2013
Aceptación final: 12 de abril de 2013
RESUMEN
Presentamos un caso en el que, por primera vez en América latina, se utilizó eculizumab, un anticuerpo que inhibe la activación terminal del complemento, para la prevención de rechazo mediado por anticuerpos (RMA) en un receptor de trasplante renal con títulos altos de anticuerpos anti-HLA específico de donante preformados. El paciente, un hombre de 51 años de edad, trasplantado por segunda vez, receptor de un injerto de donante vivo relacionado, recibió, antes del trasplante, cuatro sesiones de plasmaféresis y terapia con tacrolimus y micofenolato sódico hasta el día del trasplante. La terapia de inducción fue con inmunoglobulina antitimocítica e inmunoglobulina intravenosa (IVIg). La administración de eculizumab fue del siguiente modo: 1200 mg dos horas antes del trasplante; 600mg dentro de las primeras 24 horas posteriores al trasplante; durante un mes, una vez por semana, 600 mg. Al día 30, una dosis de 1200 mg. A un mes del trasplante, el paciente muestra buena función del injerto.
PALABRAS CLAVE: trasplante renal; eculizumab; anticuerpo donante específico; anticuerpos; tolerancia al trasplante
ABSTRACT
We present a case in which, for the first time in Latin America, eculizumab, a antibody that inhibits terminal activation of the complement, for the prevention of antibody-mediated rejection (RMA) in a kidney transplant recipient with high titres of donor-specific anti-HLA antibodies preformed The patient, a man of 51 years of age, transplanted for the second time, receiver of a related living donor graft, received, before the transplant, four sessions of plasmapheresis and therapy with tacrolimus and mycophenolate sodium until the day of transplant. The induction therapy was with immunoglobulin Antithymocyte and intravenous immunoglobulin (IVIg). The administration of eculizumab was as follows: 1200 mg two hours before of the transplant; 600 mg within the first 24 hours after the transplant; for a month,
once a week, 600 mg. At day 30, one dose of 1200 mg. One month after the transplant, the patient shows good graft function.
KEYWORDS: kidney transplant; eculizumab; specific donor antibody; antibodies; transplant tolerance
El trasplante renal es el mejor tratamiento para la enfermedad renal crónica terminal,(1) pero la demanda supera la disponibilidad de órganos a nivel mundial.(2) Los pacientes con una tasa elevada de anticuerpos anti-HLA preformados generalmente esperan más tiempo la aparición de un riñón apto que aquellos no sensibilizados.(3) Las causas de sensibilidad a los antígenos HLA pueden ser: trasplante previo, embarazo o transfusión.(3)
Una dificultad común en estos pacientes es la tasa elevada de rechazo mediado por anticuerpos RMA temprano.(4) Para prevenirlo, los protocolos de desensibilización incluyen la inmunoglobulina intravenosa (IVIg) para inhibir el complemento, la plasmaféresis, los anticuerpos rituximab o bortezomib, y recientemente, el anticuerpo eculizumab (Soliris®, Alexion, Cheshire, EE. UU.).(3-5) Eculizumab es un anticuerpo monoclonal que reconoce la proteína C5, impide su desdoblamiento en C5a y C5b e inhibe la formación del complejo de ataque de la membrana. Se ha demostrado su eficacia en el tratamiento de la hemoglobinuria paroxística nocturna,(6-7) el síndrome urémico hemolítico(8-10) y las microangiopatías trombóticas.(10-12) En la literatura, los pocos informes de casos de uso de eculizumab en RMA en pacientes sensibilizados, presentan resultados positivos.(2,4,13-14)
Presentamos un caso en el que, por primera vez en América latina, se utilizó eculizumab para la prevención de RMA en un receptor de trasplante renal de donante vivo, relacionado con títulos altos de anticuerpos preformados anti-HLA específico de donante.
CASO CLÍNICO
Un hombre de 51 años de edad, con enfermedad renal crónica terminal, de causa desconocida, perdió un primer trasplante con donante cadavérico diez años atrás. Realizó diálisis peritoneal durante siete años y hemodiálisis durante otros tres. En los últimos cuatro años presentó pruebas cruzadas
contra panel (PRA) superiores al 70%. La madre y la hija del paciente se habían ofrecido como donantes vivos, pero se descartaron por pruebas cruzadas por citotoxicidad dependiente de complemento (CDC) positivos para linfocitos T y B. En seis operativos con donante cadavérico, el paciente presentó CDC positivo para linfocitos T y B contra donante. El paciente manifestó que la espera había deteriorado su calidad de vida.
Una prima hermana del paciente, de 49 años de edad, sin antecedentes patológicos de importancia y con grupo sanguíneo AB0 compatible, se ofreció como donante vivo. Tres meses antes del trasplante, una prueba cruzada por citometría de flujo fue negativa para linfocitos T y B. El Luminex detectó anticuerpos anti-HLA clases I y II, y los valores de intensidad media de fluorescencia (MFI) fueron: 2976 para el anticuerpo anti-A2, 5555 para el anti-A66, y 11921 para el anti-DQ6. (Figura 1)
Figura 1. Intensidad media de fluorescencia (MFI) de anticuerpos anti-HLA dirigidos contra donante (Luminex)
Los antígenos HLA fueron: donante A2, A66, B41, B38, DR4, DR13, DQ4, DQ6; receptor: A23, A26, B44, B38, DR1, DR4. Un mes antes del trasplante, el paciente fue inmunizado contra neumococo y meningococo.
El paciente recibió cuatro sesiones de plasmaféresis con reposición de 100 mg/kg de IVIg en los días -11, -9, -7 y -5 y el día -7, comenzó terapia con tacrolimus con dosis de 0,1 mg/kg/día, y micofenolato sódico con dosis de 1440 mg/día hasta el día del trasplante; ambas drogas en dos dosis diarias, cada 12 horas.
Se realizó terapia de inducción con 6 dosis de inmunoglobulina antitimocítica de 1-1,5 mg/kg, la primera antes de retirar los clamps, y 5 dosis de 400 mg/kg de IVIg. Se administró metilprednisolona en dosis de 500 mg/día el día 0,250 mg/día el día 1 y 125 mg/día el día 2. Se utilizó prednisona vía oral en dosis de 1mg/kg/día hasta llegar a 20 mg/día hacia fines del primer mes. Se continuó la administración de tacrolimus para llegar una concentración en sangre de 8-12 ng/mL y micofenolato sódico, 1440 mg/día. Para la administración de eculizumab, el equipo se basó en Stegall et al.(4) (Figura 2)
Figura 2. Protocolo
Plasmaféresis: 4 sesiones 100 mg/kg de IVIg días -11, -9, -7 y -5. Día -7 tacrolimus con dosis de 0,1mg/kg/día y micofenolato sódico 1440 mg/día, hasta el día del trasplante. Terapia de inducción: 6 dosis de inmunoglobulina antitimocítica de 1-1,5 mg/kg y 5 dosis de 400 mg/kg de IVIg. Se administró metilprednisolona 500 mg/día el día 0, 250 mg/día el día 1 y 125 mg/día el día 2. Prednisona 1mg/kg/día hasta llegar a 20 mg/día fin mes 1. Se continuó tacrolimus para llegar una concentración en sangre de 8-12 ng/mL y micofenolato sódico. Eculizumab: 1200 mg dos horas antes del trasplante; 600 mg dentro de las primeras 24 horas pos trasplante; durante un mes, una vez por semana 600 mg. Al día 30, una dosis de 1200 mg
Al momento del trasplante, la creatinina fue 10,4 mg/dL; día 1: 9,8mg/dL; día 2: 9,6mg/dL; día 3: 9,1 mg/dL; día 4 8,4 mg/dL; día 5: 7,6 mg/dL; día 6: 7,7 mg/dL. Como en el día 6 disminuyó el ritmo diurético y aumentó el nivel de creatinina, se realizó una biopsia renal.
No se observó rechazo agudo, aunque se vieron lesiones tubulares compatibles con toxicidad por inhibidores de la calcineurina en el 100% de la muestra, con C4D negativo, sin capilaritis ni glomerulitis. El día 2, el dosaje en sangre de tacrolimus fue >30 ng/mL, por lo que se redujo la dosis. El día 9, la creatinina sérica fue 6,6 mg/dL y continuó descendiendo. El día 14, el paciente recibió el alta, con creatinina 2,28 mg/dL; Un
mes después del trasplante, la creatinina fue 1,56 mg/dL; la biopsia de vigilancia no mostró rechazo celular ni signos de RMA, con C4D negativo.
DISCUSIÓN
Presentamos el caso de un receptor de un segundo trasplante renal, hipersensibilizado, a quien se le administró eculizumab para la prevención de RMA. A partir de que el paciente manifestara un deterioro en su calidad de vida, nuestro equipo priorizó el trasplante renal. La participación en programas de donación pareada, tal como se informa en la literatura para casos similares, no es posible en Argentina. Por otro lado, era poco probable que apareciera un órgano viable de donante cadavérico, ya que su PRA era elevado y había presentado pruebas cruzadas positivas contra potenciales donantes cadavéricos. Por esto, un porcentaje reducido de pacientes hipersensibilizados reciben finalmente un trasplante.(4,14)
El objetivo de la plasmaféresis fue la eliminación de los anticuerpos circulantes en sangre periférica; el del tratamiento de inducción con inmunoglobulina antitimocítica, la depleción los linfocitos T y B, y el de la aplicación de IVIg, la eliminación de anticuerpos anti-HLA dirigidos contra donantes. Por la memoria inmunológica para la generación de anticuerpos anti-HLA contra antígenos del donante, el injerto podía sufrir daños a través de la activación de la vía clásica del complemento. El RMA puede prevenirse con plasmaféresis, IVIg, la aplicación del anticuerpo anti-CD20 rituximab y el inhibidor del proteosoma sobre la base de que la disminución de los linfocitos B o de las células plasmáticas reducirían la generación de novo de los anticuerpos específicos de donante.(15-16) En los últimos años, se informaron unos pocos casos en los que se utilizó con éxito eculizumab para la prevención o tratamiento de RMA en pacientes sensibilizados.(2,4,10-14) Más allá del tratamiento para remoción de anticuerpos y depleción linfocitaria, el paciente presentaba el riesgo de RMA por presentar memoria inmunológica (anticuerpos antiHLA donante específico), que incrementa la posibilidad de una respuesta inmune más rápida y amplia hacia antígenos conocidos. Asimismo, a pesar de los títulos bajos pre trasplante, se decidió utilizar eculizumab por sobre otras drogas que también disminuyen la generación de anticuerpos, tales como rituximab o bortezomib, ya que éste bloquea la acción de los anticuerpos, en el caso de que se unieran a la célula endotelial y activaran la vía clásica del complemento.
Al buscar en la literatura casos de pacientes sensibilizados, se vio que eculizumab está asociado a bajas tasas de RMA, y a un menor índice de glomerulopatía del trasplante a largo plazo.(2,4-5,14) Stegall et al. concluyeron que eculizumab reducía la incidencia de RMA en pacientes altamente sensibilizados por la inhibición de la activación terminal del complemento.(4) Se utilizó el modo de administración de eculizumab publicado en dicho trabajo y reproducido en otros.(2,4-5,14) Si bien esta droga tiene un precio alto, con estudios de costos comparativos se podría evaluar si al usar eculizumab y prevenir el RMA, disminuyen los costos. En nuestro caso, la droga fue donada por Alexion a través de una asociación de pacientes.
Se realizarán biopsias de vigilancia a los tres meses y al año, y se controlará la aparición de signos de glomerulopatía del trasplante en el largo plazo. En conclusión, en un paciente hipersensibilizado, con anticuerpos preformados anti-HLA específicos de donante, se administró eculizumab como terapia de prevención de RMA, y se obtuvo una buena función del injerto en el corto plazo.
Conflicto de intereses: Los autores declaran no poseer ningún interés comercial o asociativo que presente un conflicto de intereses con el trabajo presentado.
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Cómo citar este artículo: Cicora F, Roberti J, Mos F, Paz M. Utilización de Eculizumab en un receptor de trasplante renal con altos títulos de anticuerpos preformados anti-HLA donante específico. Rev Nefrol Dial Traspl. 2013; 33(2):92-6.
Revista de Nefrología, Diálisis y Trasplante
ISSN 2346-8548 (electrónico) - ISSN 0326-3428 (impreso)
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