ARTÍCULO ORIGINAL

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Rol de la excreción fraccional de ácido úrico en el estudio de hiponatremia

Role of the fractional excretion of uric acid in the study of hyponatremia

Luciano Legizamón

División Nefrología, Hospital de Clínicas José de San Martín, Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina (leguizucho@hotmail.com)

Recibido en su forma original: 21 de diciembre de 2012
En su forma corregida: 21 de feberero de 2013
Aceptación final: 21 de febrero de 2013

RESUMEN
Introducción: La hiponatremia es el trastorno hidroelectrolítico más común entre pacientes internados. Conocer de manera precoz el estado del líquido extracelular (LEC) para el estudio de las causas de hiponatremia y su posterior tratamiento es de suma importancia. Se ha planteado la posibilidad de utilizar la excreción fraccional de ácido úrico (EFAU) como herramienta complemetaria para discernir LEC normal de LEC disminuído, incluso en pacientes bajo tratamiento diurético. Material y métodos: Se evaluaron en 45 pacientes seleccionados en forma prospectiva, parámetros clínicos y de laboratorio habituales al momento del diagnóstico de hiponatremia, para definir el estado del LEC. Una vez definido éste, se calculó la EFAU. Resultados: Se observó que en los 21 pacientes que conformaron el grupo de LEC disminuido, la tensión arterial, la natriuria, la excreción fraccional de sodio, la excreción fraccional de urea y la EFAU fueron significativamente menores (p <0.05) que en los 24 pacientes del grupo LEC normal. Dentro de estas variables, la EFAU fue la de mayor sensibilidad y especificidad para predecir LEC disminuido, con un valor de corte <10.9 %. Dentro del subgrupo de 15 pacientes que recibían diuréticos, la EFAU <10.9 % tuvo una sensibilidad de 100% y una especificidad de 100% para predecir LEC disminuido. Conclusión: Así, la EFAU debería instaurarse dentro del protocolo de estudio de un paciente con hiponatremia, dado que, realizada con muestra aislada de sangre y orina, es un método sencillo y eficaz para efectuar en la urgencia, sobre todo en pacientes con diuréticos.

PALABRAS CLAVE: hiponatremia; diuréticos; uricemia; excreción fraccional de ácido úrico; volumen de líquido extracelular; ácido úrico

ABSTRACT
Introduction: Hyponatremia is the most common hydroelectrolitic disorder in hospitalized patients. It is essential to acquire an early understanding of the extracellular liquid (ECL) status for the study of the causes of hyponatremia and its subsequent treatment. The possibility of using the fractional excretion of uric acid (FEUA) as a supplementary tool to distinguish normal ECL from reduced ECL has been considered, including patients undergoing diuretic treatment. Methods: The typical clinical and laboratory parameters were examined at the time of the diagnosis of hyponatremia in 45 patients prospectively selected, to define the status of ECL. Once defined, the FEUA was estimated. Results: For the 21 patients within the reduced ECL group, blood pressure, natriuria, fractional excretion of sodium, fractional excretion of urea and FEUA were significantly lower (p <0.05) than for the 24 patients within the normal ECL group. Among these variables, the FEUA was the one which showed more sensitivity and specificity to predict a reduced ECL, with a cutoff value <10.9 %. Within the of 15 patients on diuretic treatment, FEUA <10.9 % had a 100% sensitivity and a 100% specificity to predict a reduced ECL. Conclusion: Therefore, the FEUA should be included in the study protocol of a patient with hyponatremia, since when performed in an isolated sample of blood and urine, it constitutes a simple and efficient method to be implemented under emergency situations, especially in patients receiving diuretics

KEYWORDS: hyponatremia; diuretics; uricemia; fractional excretion of uric acid; volume of extracellular liquid; uric acid

INTRODUCCIÓN

La hiponatremia es el trastorno hidroelectrolítico más común entre pacientes internados (hasta un 30% en algunas series), y el síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIHAD) es la causa más frecuente. Existe en situaciones habituales, la dificultad de precisar el estado del líquido extracelular (LEC) (crucial para el diagnóstico etiológico de hiponatremias) con los elementos clínicos de los que se disponen. Estos son la valoración de piel y mucosas, turgencia de globos oculares, tensión arterial, ortostatismo, medición de presión venosa central, entre los más utilizados. Por ello es de vital importancia disponer de herramientas objetivas que apoyen a la presunción clínica y permitan definir en qué situación se desarrolla la hiponatremia para individualizar la causa de la misma. Una vez detectada la etiología se podrá efectuar un correcto tratamiento.

Las pruebas complementarias y de laboratorio que habitualmente colaboran y orientan al médico en el estudio de las causas de hiponatremia son la osmolaridad plasmática, osmolaridad urinaria, natriuria, urea plasmática, creatinina plasmática, urea urinaria, creatinina urinaria y uricemia. La excreción fraccional de sodio y urea han sido también utilizadas para precisar el estado del LEC, siendo menos jerarquizables en aquellos pacientes con antecedentes de uso de diuréticos. Se ha planteado en algunos estudios la posibilidad de utilizar la excreción fraccional de ácido úrico (valor normal de 8 a 10%) como herramienta eficaz incluso en pacientes bajo tratamiento diurético.

Objetivo

Valorar la utilidad de la excreción fraccional de ácido úrico (EFAU) como herramienta diagnóstica en pacientes con hiponatremia y su correlación con SIHAD.

Material y métodos

Se estudiaron 45 pacientes de ambos sexos, entre 18 y 95 años de edad que se internaron por cualquier etiología con hiponatremia (Natremia menor a 130 mEq/l) o natremia entre 135 y 145 mEq/l, y presentaron descenso a 129 mEq/l o menos de sodio plasmático durante la internación. Los criterios de exclusión fueron:

- Edad menor a 18 o mayor a 95 años.
- Antecedentes de anorexia nerviosa, trastornos psiquiátricos o desnutrición severa.
- Natremia mayor a 145 mEq/l al ingreso, hipertrigliceridemia mayor a 800 mg/dl, hiperproteinemia mayor a 10 g/dl, hiperglucemia mayor a 600 mg/dl.
- Uso previo de manitol, uricosúricos, pirazinamida.
- Diagnóstico de cirrosis hepática de cualquier etiología.
- Signos clínicos o de laboratorio de insuficiencia suprarrenal o hipotiroidismo.
- Deterioro de la función renal con creatinina mayor a 2 mg/dl.
- Parámetros consistentes con síndrome de derrame de sal cerebral.

Se efectuó la valoración de antecedentes de relevancia entre los cuales se destaca principalmente el uso previo de diuréticos y todas las variables que puedan contribuir a detectar el posible estado del LEC y a abrir el abanico de probables diagnósticos diferenciales. Sumado a esto se realizó una evaluación clínica con examen físico de todos los pacientes para determinar el estado del líquido extracelular y volemia. Para esto, se tomaron en cuenta parámetros subjetivos (turgencia de la piel, consistencia de globos oculares, humedad de mucosas) y objetivos (tensión arterial y valoración de ortostatismo). Posteriormente se realizaron controles de glucemia, ionograma plasmático, azoemia, creatininemia, ionograma urinario, ureuria, creatininuria, osmolaridad urinaria y plasmática (calculadas). Con estos datos se determinó estado del LEC y la probable causa de hiponatremia.

En última instancia se realizaron dosajes de uricemia y uricosuria (en muestra aislada) para calcular la EFAU y se correlacionaron los valores de ésta con las causas de hiponatremia previamente determinadas por el interrogatorio, examen físico y laboratorio antes mencionado. Las fórmulas utilizadas fueron las siguientes:

Osmolaridad plasmática: natremia (mEq/l) x 2 + azoemia (mg/dl) /5,6 + glucemia (mg/dl)/18
Osmolaridad urinaria: (natriuria (mEq/l) + kaliuria (mEq/l) ) x 2 + ureuria (mg/dl) /5,6
Excreción fraccional de sodio (EFNA): (natriuria (mEq/l) x creatininemia (mg/dl) / natremia(mEq/l) x creatininuria (mg/dl) ) x 100
Excreción fraccional de urea (EFU): (ureuria (mg/dl) x creatininemia (mg/dl) /azoemia (mg/dl) x creatininuria (mg/dl)) x 100
Excreción fraccional de ácido úrico (EFAU): (uricosuria (mg/dl) x creatininemia (mg/dl) /uricemia (mg/dl) x creatininuria (mg/dl)) x 100

Estadística

Con los datos obtenidos se realizó un análisis estadístico utilizando el test de Student para cálculo de t y de significancia estadística a través del valor de P (considerándose significativo p < 0.05). Las variables continuas comparadas entre los grupos LEC disminuido y LEC normal fueron:

- Osmolaridad plasmática (OSMp)
- Osmolaridad urinaria (OSMu)
- Sodio plasmático (Na+p)
- Sodio urinario (Na+u)
- Creatinina plasmática (Crp)
- Ácido úrico plasmático (AUp)
- Ácido úrico urinario (AUu)
- EFNA
- EFU
- EFAU

Las fórmulas utilizadas fueron:

Sensibilidad = Verdaderos positivos/verdaderos positivos + falsos negativos
Especificidad = Verdaderos negativos/verdaderos negativos + falsos positivos
VPP = Verdaderos positivos/verdaderos positivos + falsos positivos
VPN = Verdaderos negativos/verdaderos negativos + falsos negativos
CPP = Sensibilidad / (1-Especificidad)
CPN = (1-Sensibilidad)/ Especificidad

Por último, se realizó un estudio comparativo en cuanto a la utilidad diagnóstica de estos datos del laboratorio mediante análisis ROC, con área bajo la curva, determinándose los intervalos de confianza y la significancia estadística al realizar comparación de a 2 variables.

RESULTADOS

De los 45 pacientes estudiados con hiponatremia, 12 (26,6%) tuvieron signosintomatología secundaria a esa alteración hidroelectrolítica; 20 (44,5%) fueron del sexo femenino y 25 (55,5%) del sexo masculino, con una edad promedio de 68 ± 30 años; 34 (75,5%) pacientes presentaron hiponatremia al inicio de la internación y 11 (24,5%) la desarrollaron durante la misma. El valor de natremia promedio fue de 123,2 ± 7,4 mEq/l, con osmolaridad plasmática de 260 ± 16 mOsm/l, osmolaridad urinaria 259 ± 177 mOsm/l, natriuria de 51 ± 59 mEq/l. La tensión arterial sistólica (TAS) promedio fue de 114 ± 48 mm Hg y la tensión arterial diastólica (TAD) promedio fue de 68 ± 26 mm Hg. Durante la evaluación del estado del líquido extracelular (LEC), en 21 (46,6%) pacientes se detectó algún síntoma/signo de contracción del LEC (6 pacientes -13,3%-con ortostatismo) y en los 24 (53,3%) pacientes restantes se determinó que el LEC era normal al momento del diagnóstico. A su vez, 15 pacientes (33,3%) recibían diuréticos. En las Tablas 1, 2 y 3 se detallan los datos de todos los pacientes.

Tabla 1. Edad, sexo, ingreso, síntomas, TAS, TAD, Ortost, LEC, diuréticos

Tabla 2. Plasma

Tabla 3. Orina

LEC disminuido

Los 21 pacientes que conforman este grupo presentaron hiponatremia al momento de ser internados, 7 con síntomas vinculables a la misma. 10 fueron mujeres y 11 del sexo masculino, con una edad promedio 71 ± 27 años. El valor de natremia promedio fue de 122,7 ± 4 mEq/l, con osmolaridad plasmática de 262 ± 18 mOsm/l, os molaridad urinaria 222 ± 159 mOsm/l, natriuria de 31,8 ± 31 mEq/l. La tensión arterial sistólica (TAS) promedio fue de 98 ± 31 mm Hg y la tensión arterial diastólica (TAD) promedio fue de 60 ± 21 mm Hg. 9 recibían tratamiento diurético (4 con hidroclorotiazida, 4 con furosemida y 1 con hidroclorotiazida/ amiloride). En la Tabla 4 se describen la media, mediana y el desvío standard de cada una de las variables estudiadas en este grupo.

Tabla 4. Pacientes con LEC disminuido

LEC normal

En este grupo hubieron 10 mujeres y 14 hombres, con una edad promedio de 66 ± 33 años. El valor de natremia promedio fue de 123,6 ± 6,9 mEq/l, con osmolaridad plasmática de 260 ± 13 mOsm/l, osmolaridad urinaria 291 ± 170 mOsm/l, natriuria de 67,5 ± 46 mEq/l. La tensión arterial sistólica (TAS) promedio fue de 128 ± 43 mm Hg y la tensión arterial diastólica (TAD) promedio fue de 75 ± 24 mm Hg. 6 pacientes se encontraban en tratamiento diurético (4 con hidroclorotiazida, 1 con furosemida y 1 con furosemida/espironolactona). En la Tabla 5 se describen la media, mediana y el desvío standard de cada una de las variables estudiadas en este grupo.

Tabla 5. Pacientes con LEC normal

Al comparar ambos grupos (Tabla 6), se detectó que tanto la TAS como la TAD fueron significativamente más bajas en el grupo LEC disminuído. Por otro lado se vió que tanto la osmolaridad urinaria como el sodio urinario fueron significativamente más bajos en el grupo LEC disminuido así como también la uricosuria, el EFNA, EFU y EFAU. En tanto, la creatininemia y uricemia fueron más elevadas en este grupo también con significancia estadística.

Tabla 6

Teniendo en cuenta el diagnóstico de estado del LEC determinado por la clínica, la tensión arterial y el ortostatismo (Gold Standard), se tomaron puntos de corte de ciertas variables para predecir la probabilidad de estar en presencia de LEC disminuído: creatininemia >1,4 mg/dl, natriuria < 30 mEq/l, uremia > 1,4 mg/dl, EFNA < 1% EFU <55% y EFAU < 12%.

Una vez establecidos estos puntos de corte se procedió a calcular la sensibilidad, especificidad, VPP y VPN de cada uno de ellos.

Se destaca la sensibilidad de 66% de la natruria < 30 mEq/l con una excelente especificidad para LEC disminuído (95,6%). La EFNA < 1% no ha demostrado ser suficientemente sensible y específico para detección de hiponatremia con LEC disminuído, a diferencia de la EFU, que presenta sensibilidad de 90%, aunque con una especificidad baja. Sorpresivamente, la uricemia > 4 mg/dl mostró una alta sensibilidad, especificidad, VPP y VPN para LEC disminuído, siendo esto último 21,4 veces más probable si la uricemia supera ese valor.

Con respecto a la EFAU, se pudo objetivar una alta sensibilidad, especificidad, VPP, VPN para LEC disminuído con valores menores a 12%. Por el coeficiente de probabilidad positivo, se observa que si la EFAU es menor de 12%, es 23,8 veces más probable que el LEC esté disminuido.

Se realizó un estudio de estas variables por análisis de ROC, con área bajo la curva, que se muestra en la Figura 1. Allí se observan que las 2 variables más fidedignas paradeterminar LEC normal son EFAU y AUp dado que presenta la mayor área bajo la curva (cercano a 1). Se efectuaron comparaciones entre las variables de a pares, mostrando el intervalo de confianza 95% y el nivel de significancia. (Tabla 8)

Figura 1

Tabla 8

Se observó en esta comparación entre áreas ROC que la mayor significancia está dada por la fracción de excreción de ácido úrico y la uricemia, más allá del punto de corte que se establezca. Estas dos variables en comparación con cualquiera de las restantes mostró ser más eficaz para la detección del estado del LEC, siendo levemente mejor la EFAU comparada con la uricemia.

Se realizó además la valoración de las variables antedichas, con los mismos puntos de corte, para determinar poder diagnóstico de LEC disminuido en pacientes en tratamiento con diuréticos. De los 15 pacientes bajo este tratamiento, 9 presentaban LEC disminuido y 6 LEC normal (por clínica, tensión arterial y ortostatismo). (Tabla 9)

Tabla 9. Parámetros utilizados como predictores de LEC disminuido en individuos tratados con diuréticos (n=15)

Se constató que la creatinina plasmática ≥ 1,4 mg/dl, la natriuria < 30 mEq/l y la uricemia >4 mg/dl pierden sensibilidad y especificidad en este subgrupo de pacientes. En cambio, la EFAU mostró 100% de sensibilidad y 100% de sensibilidad, haciéndolo un método de gran poder diagnóstico en este grupo. Con respecto a la EFU y a la EFNA, se mantienen con sensibilidad y especificidad similares.

Se analizaron, además, las variables en cuestión en los 30 pacientes que no recibían ningún tipo de diuréticos en forma crónica (Tabla 10). Se observó que tanto el sodio urinario <30, la EFNA < 1% y la FAU < 55% adquieren mayor peso en cuanto a la sensibilidad y especificidad, aunque sin superar los porcentajes de éstas que se observan para las variables EFAU < 12% y uricemia > 4 mg/dl, que se mantienen mayores al 90%.

Tabla 10. Parámetros utilizados como predictores de LEC disminuido en individuos sin tratamiento diurético (n=30)

DISCUSIÓN

El ácido úrico es el producto final del metabolismo de las purinas. Con pKa funcional de 5,75 en plasma (5,35 en orina) la reacción ácido úrico ↔ urato + H+ se desplaza a la derecha a un pH fisiológico de 7,40, por lo que la mayoría circula como urato. A diferencia de la mayoría de los mamíferos, el hombre no posee uricasa por lo que la uricemia normal es mayor (valor normal hasta 6 mg/dl) y no se produce alantoína, uncompuesto más soluble y de sencilla eliminación.

No obstante el urato se elimina 1/3 por vía gas trointestinal y 2/3 por vía renal. Esta última se efectúa mediante 4 procesos principalmente, la filtración glomerular y 3 procesos entúbulo proximal: reabsorción presecretoria, secreción y reabsorción postsecretoria. Esto se lleva a cabo por al menos 2 trasportadores: URAT1 y Glut9. Se ha observado que la reducción del volumen circulante renal y volemia (y sus causas) así como también la restricción de sodio produce reduccióndel clearance de urato y EFAU (aumento de reabsorción. proximal) con el consiguiente aumento en la uricemia. A la inversa, el SIHAD (normovolemia), uso de diuréticos con aporte de sodio producirían lo contrario.

Dado que los diuréticos tiazídicos y de asa actúan sobre regiones distales de la nefrona, no intervendrían directamente en el manejo tubular del urato, aunque podrían modificar su excreción fraccional si modifican el volumen circulante por lo antedicho. Por otro lado se ha postulado que la hormona antidiurética por medio de su receptor V1 podría reducir la reabsorción de urato, aumentado aún más la excreción renal.

En pacientes gerontes se ha visto que tanto la EFNA como EFU son menos eficaces para discernir el estado del LEC. Esto quizá se deba al deterioro normal del filtrado glomerular con la edad con el consecuente aumento de la azoemia y descenso de la EFU promedio. La EFAU también podría alterarse por la edad por la misma razón aunque en menor medida. Además se cree que la EFAU podría alterarse con la tiempo de instalada la hiponatremia (mayor de 12 horas).

Con respecto a la hiponatremia inducida por diuréticos, podemos destacar 2 mecanismos fisiopatológicos diferentes. Uno es el que suele verse en el tratamiento con tiazidas, caracterizado por un síndrome SIHAD-like, es decir, pacientes euvolémicos con hipouricemia y EFAU aumentada. El otro, es el que cursa con volumen circulante disminuido y presenta EFAU disminuída, con EFU baja (menor de 40%). En estos casos entonces, la valoración de la EFAU podría ser muy importante para diferenciar los 2 mecanismos dado que no se altera por el propio efecto tubular diurético.

Si bien la mayoría de los estados de hipovolemia se asocian a EFAU disminuida, existen algunos cuadros, particularmente el síndrome de derrame de sal cerebral, que presentan EFAU aumentada. La explicación de este fenómeno aún no es clara, por lo que no se incluyeron pacientes con este cuadro. Con el mismo criterio, pacientes polidípsicos fueron descartados porque la EFAU en estos pacientes ha sido muy errática según los estudios disponibles.

En este estudio, el total de pacientes incluidos fueron clasificados en 2 grupos, LEC disminuido y LEC normal, en base a los parámetros obtenido desde la clínica, tomando como datos objetivos la tensión arterial y el ortostatismo; constituyendo esto el método diagnóstico de oro (o Gold Standard). A partir de aquí, se tomaron los datos de laboratorio que luego se compararon entre los dos grupos: creatininemia, uricemia, natriuria, uricosuria, EFNA, EFU y EFAU, con especial enfoque en la EFAU, dado que de los parámetros mencionados, es el menos utilizado para el estudio de pacientes hiponatrémicos. A su vez, se lo calculó también en los subgrupos de pacientes con y sin diuréticos, donde también mantuvo porcentajes altos de sensibilidad, especificidad, VPP, VPN, y mejores que los porcentajes del resto de los parámetros. Por lo tanto, se ha demostrado que la excreción fraccional de ácido úrico es una herramienta valiosa en el diagnóstico diferencial de causas de hiponatremia, sobre todo para la determinación del estado del LEC. Es de destacar, no obstante, que no reemplaza a la valoración clínica y al examen físico pero, junto con las otras determinaciones de laboratorio, pueden ser de gran utilidad cuando existen dudas del estado del LEC.

En cuanto a los pacientes con LEC normal que participaron de este estudio, cabe destacar que la causa de hiponatremia principal fue SIHAD, dado que los criterios de exclusión descartaron la gran mayoría del resto de los diagnósticos posibles. Es por ello quizá que la EFAU en estos pacientes fue mayor a 12% en 23 de 24 pacientes, lo que la hace más eficaz en casos en los que la hiponatremia con LEC normal es secundaria a la secreción inapropiada de hormona antidiurética.

Considerando los pacientes con antecedentes de tratamiento diurético, la EFAU ≤ 12% también mostró mayor eficacia en predecir LEC disminuido, como también fue demostrado por Fenske y col. en 2008 con un mayor número de pacientes.

CONCLUSIONES

La EFAU realizada con muestra aislada de sangre y orina, es un método sencillo para efectuar en la urgencia. Es necesario continuar con el estudio de este tipo de herramientas para el diagnóstico debido a la alta prevalencia de hiponatremia y a la frecuente dificultad en precisar el estado de hidratación del paciente hiponatrémico. Es de vital importancia determinar esto rápidamente debido a que condiciona un pronto inicio de un correcto tratamiento. La EFAU debería instaurarse dentro del protocolo de estudio de unpaciente con hiponatremia.

Conflicto de intereses: Los autores declaran no poseer ningún interés comercial o asociativo que presente un conflicto de intereses con el trabajo presentado.

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Cómo citar este artículo: Legizamón L. Rol de la excreción fraccional de ácido úrico en el estudio de hiponatremia. Rev Nefrol Dial Traspl. 2013; 33(1):34-47.

Revista de Nefrología, Diálisis y Trasplante
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