ARTÍCULO DE REVISIÓN
Una nueva percepción del papel de la aldosterona en la fisiopatología de la nefrotoxicidad crónica inducida por la ciclosporina
A new perception of the role of aldosterone in the pathophysiology of chronic nephrotoxicity induced by cyclosporine
Norma A. Bobadilla1, Gerardo Gamba2
1) Unidad de Fisiología Molecular, Instituto de Investigaciones Biomédicas, Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM), México D.F., México (nab@biomedicas.unam.mx)
2) Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán (INCMNSZ), México, D.F, México
Recibido en su forma original: 30 de julio de 2008
En su forma corregida: 19 de agosto de 2008
Aceptación final: 29 de agosto de 2008
RESUMEN
La ciclosporina A (CsA), un inhibidor de la calcineurina, ha mejorado la supervivencia de injertos del trasplante de órganos sólidos y su uso para manejar las enfermedades autoinmunitarias es cada vez más común. Si bien las tasas de supervivencia de pacientes y de injertos han aumentado, el uso clínico de la CsA es limitado ya que frecuentemente tiene efectos nefrotóxicos, que se pueden presentar en dos formas distintas y bien caracterizadas: nefrotoxicidad aguda y crónica. La forma aguda se caracteriza por vasoconstricción renal inducida por un desequilibrio en la liberación de sustancias vasoactivas, lo que conduce a una disfunción renal. Esta forma de nefrotoxicidad es reversible. La toxicidad crónica, por su parte, se caracteriza por vaso constricción y daño estructural que incluye patologías de las arteriolas y fibrosis tubulointersticial, las cuales, por lo general no son reversibles.
Los mecanismos de estos efectos perjudiciales no se conocen con exactitud, aunque, en los últimos años, se han hecho grandes avances. En este artículo revisamos la literatura actual sobre la patogenia y las estrategias de tratamiento que se han utilizado para mejorar el daño renal causado por la nefrotoxicidad crónica por CsA. Recientemente se ha sugerido que la aldosterona juega un papel central en la patogenia de la nefrotoxiddad causada por CsA y que la espironolactona puede ser útil para prevenirla. Se discuten estos resultados y el uso del bloqueo de los receptores de mineralocorticoides.
PALABRAS CLAVE: factores vasoactivos; fármacos antiinflamatorios; agentes antibifróticos; receptores de mineralocorticoides; espironolactona
ABSTRACT
Cyclosporine A (CsA) is a calcineurin inhibitor widely use to prevent organ transplant rejection and for treating autoimmune diseases. Since CsA introduction, organ transplant and patient survival significantly increased and this outcome has not been modified by the new immunosuppressive agents. The long use of CsA, however has been limited because its nephrotoxic side effect. Two forms of renal toxicity have been described, the acute and the chronic toxicty. Acute nephrotoxicity is characterized by renal dysfunction produced by an increase in vasoconstrictor factors that is reversible if CsA dose is reduced or even more if it is withdrawal. Whereas, chronic CsA nephrotoxicity is characterized by renal vasoconstriction and the concomitant development of arteriolopathy and tubulo-interstitial fibrosis. This form is non-reversible and might progress to chronic renal insufficiency.
Although the exact mechanisms by which CsA induced renal damage are not completely established, several advances have made to prevent CsA nephrotoxity. This review discusses the pathophysiology and the pharmacological strategies proved to reduce this CsA nephropathy, emphasizing the studies that have concentrated to study the effect of mineralocorticoid receptors blockade during the renal injury induced by CsA.
KEYWORDS: vasoactive factors; anti-inflammatory drugs; antifibrotic agents; mineralocorticoid receptors; spironolactone
INTRODUCCIÓN
El trasplante renal constituye actualmente la terapia
más efectiva para el tratamiento de patologías renales irreversibles como la insuficiencia renal crónica terminal. El éxito logrado en las últimas décadas en la supervivencia de pacientes e injertos, ha dependido en gran medida del desarrollo y el uso clínico de fármacos inmunosupresores de probada eficacia. Indudablemente el principal impacto se dio en la década de los ochentas con la introducción al mercado de la ciclosporina (CsA), un inhibidor de calcineurina,(1) que permitió una reducción significativa de la incidencia de eventos de rechazo agudo y una mejoría en la sobrevida del paciente y del injerto a un año.
La acción inmunosupresora de la esA esta mediada por la formación de un complejo con la ciclofina que inhibe en forma selectiva la actividad fosfatasa de la calcineurina, evitando la defosforilación del factor nuclear de los linfocitos T activados (NFAT1, por sus siglas en inglés) y su translocación al núcleo. El NFAT1 es una proteína reguladora que aumenta la transcripción y producción de interleucina-2 (IL-2) y de otras citocinas que promueven el crecimiento y la proliferación de los linfocitos T y B.(2) Por lo tanto, el efecto inmunosupresor de la CsA es mediado por inhibir a la calcineurina y con ello la producción de IL-2 lo que mantiene a los linfocitos T en la fase Go del ciclo celular.(1) Otro fármaco inmunosupresor que también inhibe a la calcineurina es el tacrolimus, el cual forma un complejo con la inmunofilina FK-12. Por lo tanto la CsA y el tacrolimus también son conocidos como inhibidores de la calcineurina.
Los beneficios terapéuticos de los inhibidores de la calcineurina en los trasplantes y en las enfermedades autoinmunes desafortunadamente han sido limitados por la presencia de efectos secundarios, tales como la nefrotoxicidad, hipertensión, hiperpotasemia y por un incremento en el riesgo de episodios cardiovasculares.(3) La complicación más grave de los inhibidores de la calcineurina es la nefrotoxicidad, que puede aparecer en circunstancias tanto de trasplante como de no trasplante.(4-5) La importancia de este efecto adverso fue manifestada en el estudio de Nankivell et al.(6) donde se demuestra que, después de 10 años de tratamiento con inhibidores de la calcineurina, básicamente todos los pacientes trasplantados presentaron nefrotoxicidad crónica.
Se han descrito dos formas de toxicidad renal por CsA: la nefropatía aguda y la crónica. La forma aguda se caracteriza por una vasoconstricción renal inducida por un desequilibrio en la liberación de sustancias vasoactivas, las cuales a su vez, producen una caída en la función renal. Esta forma de toxicidad se presenta como insuficiencia renal aguda reversible cuando se reduce o suspende la administración de CsA. Por su parte, la forma crónica de nefrotoxicidad se caracteriza no solo por vasoconstricción renal, sino también por el desarrollo de daño estructural que incluye arteriolopatía y fibrosis tubulointersticial irreversible. Este tipo de nefrotoxicidad es progresiva y puede llevar al desarrollo de insuficiencia renal terminal.(1,6) Esta revisión se centra en los estudios realizados con CsA debido a que la mayoría de las publicaciones que abordan el aspecto de la nefrotoxicidad por inhibidores de la calcineurina se han llevado a cabo en su mayoría con este fármaco.
Mecanismos de nefrotoxicidad por CsA
Los modelos experimentales de nefrotoxicidad por CsA en ratas han sido útiles para el estudio de los mecanismos fisiopatológicos involucrados en el desarrollo y mantenimiento de la toxicidad renal. Las formas aguda y crónica de la nefrotoxicidad por CsA se pueden reproducir en esa especie. La forma aguda se induce mediante la administración de dosis repetidas de CsA por inyección subcutánea con dosis que varían de 15 a 50 mg/kg/día en intervalos de 7 a 28 días. El modelo crónico requiere que, además de la administración de CsA en dosis similares durante al menos 15 días, se alimente a los animales con una dieta baja en sodio,(8-12) que sugiere que en las ratas se necesita activar el sistema renina-angiotensina-aldosterona para inducir el daño estructural inducido por CsA que se observa en el humano. En los modelos descritos anteriormente, la hemodinámica glomerular analizada mediante técnicas de micro punción renal mostró que la administración de CsA está asociada a la vasoconstricción de arteriolas aferentes y eferentes, siendo mayor la vasoconstricción preglomerular, lo que ocasiona una reducción significativa del flujo plasmático renal (QA).
También la CsA produce una reducción en el coeficiente de utrafiltración (Kf). La disminución en estas dos variables hemodinámicas da como resultado una reducción significativa en la tasa de filtración glomerular por nefrona y por lo tanto, se produce la disfunción renal característica de la nefrotoxicidad por CsA.(13-15) El mecanismo exacto mediante el cual la CsA induce la vaso constricción renal no ha sido descrito. Algunos estudios indican que la disfunción vascular inducida por la CsA es el resultado de un incremento en los factores vasoconstrictores que incluyen a la endotelina,(16) el tromboxano(17) y la angiotensina II,(18-19) así como de una reducción en los factores vasodilatadores tales como la prostaciclina(18) y el óxido nítrico (NO).(20-22,14-15) Por lo tanto, la vasoconstricción renal parece ser el resultado de un desequilibrio en la liberación de sustancias vasoactivas. Se han asociado varios factores con el desarrollo del daño estructural durante la nefrotoxicidad crónica por CsA. Estos son:
1) Activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona: la acción que ejerce la angiotensina II, a través de su unión a los receptores de angiotensina AT1, no solo participa en la vasoconstricción renal, sino que también promueve los procesos fibróticos y la liberación de aldosterona.(23-24)
2) La hipoxia renal que se produce por la vasoconstricción renal inducida por la CsA lleva a la formación de especies reactivas de oxígeno que causan daño(14,22) y promueven la muerte celular por apoptosis.(25-26)
3) El aumento en la concentración del factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) promueve la fibrosis renal al incrementar la producción y reducir la degradación de proteínas de la matriz extracelular.(11,24,27-28)
Estrategias de tratamiento para prevenir o reducir la nefrotoxicidad crónica por CsA
Por su bajo costo y su potente acción inmunosupresora, los inhibidores de calcineurina continúan siendo los fármacos de primera elección en varios países, incluyendo el nuestro, desafortunadamente su uso a largo plazo se encuentra limitado por sus efectos tóxicos, por lo que varios grupos han estudiado estrategias potenciales de tratamiento para prevenir o reducir la nefrotoxicidad por CsA. Como se mencionó anteriormente, la toxicidad aguda es reversible, mientras que la toxicidad crónica en la que se presentan cambios histológicos es irreversible y aumenta el riesgo de insuficiencia renal crónica terminal. Por lo tanto, la mayoría de los estudios han usado el modelo de nefrotoxicidad crónica, en el cual las ratas son alimentadas con dieta baja sodio durante el período de administración de CsA. La Tabla 1 muestra los resultados de estos tratamientos de la función renal y fibrosis tubulointersticial.
Tabla 1. Estrategias Farmacológicos utilizadas para reducir o revertir la Nefrotoxicidad Crónica por Ciclosporina A
NE: No Evaluado
Se ha observado que el efecto vasoconstrictor que induce la CsA sobre la vasculatura renal está asociado con la patogenia de la toxicidad por este inmunosupresor, una de las estrategias experimentales ha consistido en bloquear el efecto de los factores vasoconstrictores como la administración de losartán como antagonista del receptor 1 de la angiotensina II,(29) el BQ123 por sus propiedades como bloqueador de los receptores de endotelina(30) y la L-arginina como sustrato para la sintasa del óxido nítrico que produce óxido nítrico para contrarrestar la vasoconstricción renal.(31-32) Si bien el losartán fue capaz de reducir la fibrosis tubulointersticial en ~50%, no se observó una mejoría en la función renal. De hecho, se observó una mayor disminución posterior en la depuración de la creatinina en ratas tratadas con CsA y losartán, probablemente secundaria a la caída en la resistencia eferente inducida por el losartán. El antagonismo de ambos receptores, endotelina A y B al BQ123 mejoró la función renal en ~30%, pero no fue capaz de reducir el daño estructural renal. Estas observaciones concuerdan con las de Kan et al.(16) quienes sugirieron que la endotelina es responsable, al menos en parte, de la vasoconstricción aferente. Sin embargo, el leve incremento en la función renal no se asoció con una mejoría en el daño estructural renal. Por su parte, la administración crónica de L-arginina incrementó la función renal en ~70% y redujo el daño tubulointersticial en ~50%. Este efecto protector se asoció con una reducción en el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, por sus siglas en inglés) y sugiere que el restablecimiento del flujo sanguíneo renal debido al aumento en la disponibilidad del óxido nítrico estuvo relacionado con un daño estructural menor.
Un segundo grupo de estudios incluyó medicamentos con propiedades antiíibróticas con el anticuerpo anti-TGF-β, estatinas, pirfenidona y el factor de crecimiento de hepatocitos. Debido al papel central del TGF-β en el desarrollo de fibrosis tubulo-intersticial inducida por la CsA, se estudió el efecto de la administración de un anticuerpo monoclonal neutralizante del TGF-β. Como se muestra en la Tabla 1, esta estrategia de tratamiento redujo el daño estructural renal en ~40%. Si bien no se determinó la función renal, la concentración sérica de creatinina fue significativamente menor en ratones que recibieron el anticuerpo anti-TGF-β que en los ratones no tratados, lo que sugiere que la neutralización del TGF-β, además de la reducción esperada en la fibrosis renal, también mejoró la función renal mediante un mecanismo que todavía no se ha determinado. También se evaluó la pravastatina, un medicamento con propiedades antiinflamatorias y antifibróticas, en este tipo de lesión renal. Como se muestra en la Tabla 1, la administración de pravastatina mejoró la función renal en 70% y redujo la fibrosis tubulointersticial en ~55%. Los mecanismos implicados fueron la supresión de la expresión de la osteopontina, TGF-β y la proteína C reactiva intrarrenal además de una mayor expresión de eNOS.(33) Sin embargo, el efecto benéfico de la pravastatina en dosis muy altas (20 mg/kg) no se observó en ratas que recibieron dosis menores (5 mg/kg). Otro antifibrótico que se ha probado con respecto a la nefrotoxicidad crónica por CsA es la pirfenidona.
El mecanismo de acción de este compuesto no es claro, pero los datos disponibles sugieren que la pirfenidona inhibe las acciones del TGF-β. Shihab et al.(34-35) mostraron que la administración simultánea de pirfenidona a ratas tratadas con CsA y dieta baja en sodio reduce en forma significativa la fibrosis tubulointersticial en ~50%. Este efecto antifibrótico estuvo acompañado por una reducción en la expresión de la proteína del TGF-β y depósito de matriz, así como por una reducción de la muerte celular por apoptosis y expresión de los genes reguladores de la apoptosis. Finalmente, también se ha observado que el factor de crecimiento de hepatocitos protege del daño renal como factor antifibrótico. Misui et al.(36) demostraron una leve reducción de la fibrosis renal por transferencia del gen del de este factor en la nefrotoxicidad crónica por CsA (~25%), un efecto que se vio acompañado por una reducción en la concentración de RNAm del TGF-β y en la apoptosis. Por lo tanto, las estrategias de tratamiento antifibrótico como el anticuerpo anti-TGF-β, la pravastatina, la pirfenidona y el factor de crecimiento hepatocitario pueden ayudar a reducir la fibrosis renal.
Un tercer grupo de estudios incluyó dos tratamientos diferentes con fármacos antiinflamatorios, el polisulfato de pcntosan sódico(10) y el micofenolato de mofetilo.(37) Schwadler et al.(10) observaron que el polisulfato de pentosan redujo las lesiones arteriolares y la fibrosis tubulointersticial en ~45%, pero este tratamiento no previno la disminución en la depuración de la creatinina inducida por la CsA. Shihab et al.(37) encontraron que el moferilo no mejora la función renal ni el daño estructural producidos por la CsA. Por lo tanto, los fármacos antiinflamatorios no son capaces de mejorar la función renal en las ratas tratadas con CsA y su beneficio en la prevención del daño estructural renal es limitado.
La administración de suplementos de magnesio es otra estrategia que se ha utilizado para corregir la hipomagnesiemia en ratas Sprague-Dawley con nefrotoxicidad crónica por CsA.(38) Asai et al.(39) observaron que la administración de un complemento de magnesio inhibe la disfunción renal inducida por la CsA. En este estudio, las ratas tratadas con excipiente presentaron una depuración de la creatinina de 2.1 ± 04 ml/min. La función renal disminuyó debido a la CsA a 0.8 ± 0.1 ml/ min, y este efecto se revirtió parcialmente con la administración del complemento de magnesio a 1.7 ± 0.1 ml/min. Simultáneamente, se previno el daño estructural renal. Los autores observaron que las ratas tratadas con CsA que recibieron el complemento de magnesio exhibieron una reducción en los niveles de RNAm de osteopontina, proteína 1 quimiotrópica de monocitos, TGF-β y endotelina, lo que se asoció con una disminución en la afluencia de monocitos y macrófagos en el tejido renal. Debido a que no se observaron los efectos benéficos del suplemento de magnesio cuando se inhibió el sistema renina-angiotensina con benazepril, inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina, los autores concluyeron que el efecto protector de la administración del suplemento de magnesio fue independiente de la angiotensina II. No se ha determinado el mecanismo mediante el cual el complemento de magnesio fue capaz de inhibir la toxicidad por CsA. Sin embargo, estos resultados protectores del magnesio no fueron reproducidos en otros dos estudios. Asimismo, Burdmann et al.(40) y Andoh et al.(41) analizaron la administración de complemento de magnesio en ratas Sprague-Dawley con nefrotoxicidad crónica por CsA. Aunque en ambos estudios se corrigió de forma exitosa la hipomagnesiemia al administrar a las ratas agua con MgCl2 al 2%, no se evitó la reducción en la tasa de filtración glomerular con esta maniobra. Además, nosotros no hemos observado hipomagnesiemia en ratas Wistar con nefrotoxicidad aguda o crónica por CsA; en nuestra experiencia, las concentraciones plasmáticas de magnesio en animales tratados con excipiente y con CsA, con una dieta baja en sodio durante 21 días fueron de 2.1 ± 0.1 y 2.6 ± 0.1, respectivamente. Por lo tanto, en las ratas Wistar la nefrotoxicidad por CsA se desarrolla en ausencia de hipornagnesiemia, lo que sugiere que al menos en este modelo, la toxicidad por CsA no está relacionada con la deficiencia de magnesio.
Junto a estos estudios experimentales, en la práctica clínica, varios estudios han evaluado diferentes estrategias de tratamiento para reducir la nefrotoxicidad por CsA, pero solo pocas se han enfocado a la nefropatía crónica. El bloqueador del canal de calcio, nifedipino, ha mostrado un efecto benéfico sobre la disfunción renal y fibrosis intersticial en pacientes tratados con CsA durante 6 y 12 meses después del trasplante,(42) lo que sugiere que la vasodilatación renal inducida por el nifedipino protege al riñón de acciones perjudiciales de la CsA. Otra estrategia de tratamiento que se ha probado es el complemento dietético con aceite de pescado. Homan et al.(43) observaron que los receptores de trasplante de riñón cadavérico primario tratados con CsA que ingirieron aceite de pescado diariamente, durante el primer año posterior a la operación, presentaron una mayor filtración glomerular y flujo plasmático renal que los que no ingirieron aceite de pescado. Sin embargo, un estudio más reciente, aleatorizado, de doble ciego y controlado con placebo en pacientes transplantados que recibieron CsA no mostró efectos benéficos del aceite de pescado sobre la tasa de filtración glomerular y el flujo plasmático renal, ni en la histopatología renal.
Por otra parte, dos estudios probaron el efecto de la administración aleatorizada de pentoxifilina, un medicamento hemorreológico, en pacientes con trasplante cardiaco tratados con CsA. La disfunción renal inducida por la CsA fue similar en los grupos que recibieron pentoxifilina y placebo.(44-45) Se observó un efecto similar en receptores de trasplante renal tratados con CsA que recibieron CGS 12970, un inhibidor de la sintasa de tromboxano.(46) Por lo tanto, de todos los tratamientos preventivos potenciales probados en humanos para reducir la nefrotoxicidad por CsA, el único que mostró efectos benéficos fue el uso de vasodilatadores renales como el bloqueador del canal de calcio.
El papel de la aldosterona en la nefrotoxicidad por CsA
La Tabla 1 muestra que el bloqueo de los receptores de la aldosterona con espironolactona fue un tratamiento exitoso para mejorar la nefropatía por CsA. Estudios recientes en humanos y en modelos experimentales de diversas enfermedades han mostrado que la aldosterona juega un papel importante en la fisiopatología del daño cardiovascular y renal.(47-64) La aldosterona es una hormona sintetizada por la sintasa de aldosterona en la zona glomerulosa de las glándulas suprarrenales por estimulación de la hormona adrenocorticotrófica (ACTH), angiotensina II o por un aumento en el potasio sérico. Debido a su carácter lipofílico, ésta hormona difunde fácilmente hacia el interior de la célula donde interactúa con el receptor a mineralocorticoide (RM). Desde su descubrimiento hasta hace un poco mas de 10 años, se consideraba a la aldosterona como una hormona mineralocorticoide cuya función principal es el mantenimiento del volumen extracelular a través del aumentar la reabsorción de sodio y la secreción de potasio en el túbulo distal y colector de la nefrona, acciones que lleva a cabo al inducir la expresión del canal epitelial de sodio,(65) del cotransportador Na+/Cl-(66) y de la bomba Na+/K+ ATPasa.(67) Sin embargo, la presencia de los receptores a mineralocorticoides en células no epiteliales como: los miocitos, el cerebro y el endotelio vascular,(2,68) hizo suponer que la aldosterona podría ejercer acciones en otros órganos. De esta forma, en los últimos años se ha incrementado el interés en el papel que tiene la aldosterona y sus receptores en la fisiopatología de las diferentes enfermedades. En 1999 Pitt et al.(47) publicaron en el New England Journal of Medicine un estudio clínico multicéntrico al que le llamaron RALES (por sus siglas en inglés Randomized Aldactone Evaluation Study) donde mostraron que el bloqueo de los receptores a mineralocorticoides con espironolactona mejoró en un 30% la sobrevida de pacientes con insuficiencia cardiaca.
Cuatro años después, este mismo grupo publicó en el mismo journal el estudio EPHESUS (Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Study) nuevamente multicéntrico doble ciego controlado con placebo en donde observaron que la administración de eplerenona (otro inhibidor selectivo de los RM) redujo en un 15% la mortalidad de 3.319 pacientes con insuficiencia cardiaca después de un infarto agudo al miocardio complicado con disfunción del ventriculo izquierdo y que estaban recibiendo terapia médica óptima.(49) Estos dos estudios mostraron que la aldosterona ejerce acciones deletéreas a nivel cardiovascular. El efecto protector cardiovascular del bloqueo de los RM se ha asociado con reducción en la fibrosis y en la inflamación vascular, por lo que se ha sugerido que la aldosterona participa en condiciones fisiopatológicas como una "hormona pro-fibrótica".(52-53)
Estudios recientes tanto clínicos como en animales también apoyan el efecto benéfico del bloqueo de los RM en la progresión del daño renal. El estudio pionero que mostró que la aldosterona participa en la fisiopatología de la enfermedad renal, fue realizado en 1996 por el grupo de Thomas Hostetter,(54) quienes al utilizar el modelo clásico de progresión de daño renal, el de la nefrectomía de 5/6 en la rata, demostraron que el uso combinado de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina II (enalapril) y de un antagonista de los receptores ATl (losartan) de angiotensina II reducía, como era de esperarse, la proteinuria y el porcentaje de glomeruloesclerosis. Este efecto renoprotector del enalapril y losartan, no era observado cuando se restablecían los niveles de aldosterona al mismo nivel que el grupo no tratado mediante bombas miniosmóticas. Estos resultados mostraron claramente que el daño renal en este modelo era mediado en gran parte por aldosterona y no por angiotensina II. De forma similar, en ratas espontáneamente hipertensas (SPHR) que desarrollan nefropatía maligna, Rocha et al. mostraron que la inhibición selectiva de aldosterona previene la aparición de proteinuria y el desarrollo de glomeruloesclerosis.(55-57)
La efectividad del antagonismo de los RM en mejorar el daño glomerular y túbulo-intersticial ha sido también documentado en varios modelos de nefropatía como: en el modelo de obstrucción ureteral unilateral en la rata,(57-58) en hipertensión experimental inducida por la infusión continua de angiotensina II y por la inhibición de la síntesis de óxido nítrico,(48) en las ratas tratadas con aldosterona(59) y en ratas y ratones con nefropatía diabética tipo 1 y 2.(60-61) Interesantemente, Juknevicius et al.(62) reportaron que la infusión continua de aldosterona a ratas normales aumenta la expresión de TGF-β en el riñón,(62) lo que sugiere que ésta podría ser una de las vías a través de la cual, la aldosterona promueve procesos fibróticos intrarrenales. En la práctica médica, dos estudios piloto que incluyeron pacientes con insuficiencia renal crónica mostraran que el tratamiento con espiranolactona redujo de forma importante la excreción urinaria de proteínas(63-64) y en uno de ellos se observó además, una correlación significativa entre la proteinuria y los niveles de aldosterona.
En otro estudio doble ciego controlado con placebo, en el que se incluyeron 41 pacientes que tenían proteinuria persistente mayor a 1.5 g/día, se reportó que la adición de espironolactona al tratamiento con ramipril o bien, ramipril con irbersatan reducía en un 50% la excreción urinaria de proteínas, sin producir hipercalemia.(50) Estos estudios clínicos indicaron que el bloqueo de los RM reduce el daño renal e incluso ofrece un efecto protector adicional sobre el uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina II y de antagonistas de los receptores AT1 en estos pacientes con insuficiencia renal crónica.
Sobre la base de las pruebas de que el riñón se puede proteger de la enfermedad renal con el bloqueo de los MR, Feria et al.(11) analizaron el efecto de la administración de espironolactona en ratas con nefrotoxicidad crónica por CaA. La administración de CsA durante 21 días indujo daño estructural renal caracterizado por arteriolopatía y íibrosis tubulointersticial. Este efecto estuvo asociado a un aumento en las concentraciones de RNAm del TGF-β, fibronectina y colágena I y IV. Por su parte, las ratas que recibieron simultáneamente CsA y espironolactona presentaron una reducción significativa en la patología de las arteriolas y en el área afectada por la fibrosis tubulointersticial. Este efecto nefroprotector se relacionó con la prevención de la sobreexpresión del TTGF-β y de proteínas de la matriz extracelular. Como se muestra en la Figura 1A, Feria et al.(11) observaron que la administración de espironolactona inhibió por completo la reducción en la depuración de la creatinina, lo que sugiere que la aldosterona es un mediador importante tanto del daño funcional como del estructural en este modelo de nefropatía. Posteriormente, observamos que la protección conferida por la espironolactona estuvo asociada con la prevención del aumento del RNAm de la prorenina y con la reducción del receptor de ETB inducido por la CsA.(12)
Figura 1. Efecto protector de la espironolactona sobre la nefrotoxicidad causada por CsA. A) Depuración de la creatinina en la nefropatía crónica. B) Tasa de filtración glomerular en la nefropatía aguda. C) Depuración de la creatinina en la nefrotoxicidad crónica causada por CsA previamente establecida. V = Ratas tratadas con excipiente. Sp = Ratas tratadas con espironolactona. CsA = Ratas tratadas con ciclosporina. CsA + Sp = Ratas tratadas con ciclosporina y espironolactona. (Datos modificados 11-12, 70)
El hecho de que la espironolactona no sólo redujera el daño estructural en la nefrotoxicidad crónica por CsA, sino que también inhibiera por completo la disfunción renal, sugiere que la aldosterona está implicada en la regulación del tono vascular renal en este modelo. Dado que la nefrotoxicidad aguda por CsA es el resultado principal dela vasoconstricción renal, Pérez-Rojas et al.(12) estudiaron el efecto de la espironolactona sobre el flujo sanguíneo renal y la tasa de filtración glomerular en ratas tratadas con CsA durante 7 días sin dieta baja en sal, para producir un modelo agudo y reversible con CsA. Como se muestra en la Figura 1B, se observó que la administración de espironolactona inhibió por completo la caída en la tasa de filtración glomerular medida a partir de la depuración de la inulina. Este efecto estuvo acompañado por el reestablecimiento del flujo sanguíneo renal. En un estudio reciente, Nielsen et al.(69) confirmaron nuestros hallazgos observando mejoría similar del flujo sanguíneo y de la función renal al bloquear la aldosterona en nefrotoxicidad aguda por CsA. Por lo tanto, nuestros hallazgos en modelos agudos y crónicos de nefrotoxicidad por CsA indican que la espironolactona es un medicamento profiláctico efectivo para prevenir el desarrollo de nefrotoxicidad por CsA. Finalmente, Pérez-Rojas et al.(70) analizaron si el bloqueo de la espironolactona podía contribuir a prevenir la progresión del daño tubulointersticial y la disfunción renal existentes en un modelo de nefropatía crónica por CsA. Como se muestra en la Figura 1C, una vez que se estableció la nefrotoxicidad crónica por CsA después de 18 días de tratamiento y se confirmó mediante el análisis de la función y estructura renal, un grupo de ratas recibió CsA y espironolactona simultáneamente durante 18 días más y se comparó con un grupo que sólo recibió CsA durante un periodo similar. Se observó que el bloqueo de los MR incrementó la supervivencia en las ratas y aunque la disfunción renal que ya se había establecido en las ratas tratadas con CsA no se revirtió con la espironolactona, este tratamiento fue capaz de evitar un mayor deterioro de la función renal. Con respecto a la estructura, la espironolactona brindó una protección renal significativa asociada a la reducción del engrosamiento de las arteriolas, apoptosis y el área afectada por la fibrosis tubulointersticial. La nefroprotección conferida por la espironolactona a las ratas con nefrotoxicidad crónica por CsA preexistente se asoció con una reducción en la concentración del RNAm del TGF-β y la procaspasa-3.
Por lo tanto, nuestros resultados previos sugieren fuertemente, que la aldosterona modula el tono de la vasculatura renal y que en la nefrotoxicidad por CsA produce vasoconstricción renal. En apoyo a nuestros hallazgos, Arima et al.(71) reportaron que la aldosterona induce vasoconstricción dosis y tiempo dependiente en arteriolas aferentes y eferentes aisladas de los riñones de conejo y mas tarde, Gros R et al.(72) mostraron en células de músculo liso vascular de humano que la exposición a aldosterona induce contracción a través de aumentar la fosforilación de la cadena ligera de miosina, efecto que fue prevenido con el uso de espironolactona.
También existe evidencia de que en el hiperaldosteronismo primario, una enfermedad debida a la hipersecreción de aldosterona se asocia con trastornos en la reactividad vascular.(73-74) Los mecanismos mediante los cuales la aldosterona incrementa la resistencia vascular no han sido determinados, sin embargo, existen estudios que sugieren algunos posibles mecanismos, tales como el aumento en el efecto vaso constrictor de las catecolaminas(75) y el aumento en los receptores de la angiotensina II.(76-78) Asimismo, Leopold et al.(79) publicaron recientemente en Nature Medicine un estudio muy bien diseñado y conducido en donde primero demostraron que la aldosterona reduce la expresión génica de la glucosa 6 fosfato deshidrogenasa (G6PD) en células endoteliales de bovino.
La importancia de la enzima radica en que es un factor limitante en la vía de las pentosas y es la fuente principal de nicotina adenina dinucleótido (fosfato) reducido (NADPH) que funciona a tres niveles:
1) Es un agente reductor que limita la formación de especies reactivas de oxígeno (ROS).
2) Mantiene los niveles de glutatión reducido.
3) Es un cofactor esencial para la sintasa de óxido nítrico endotelial (eNOS).
Por lo tanto, el NADPH es un factor crítico del estado de oxido/reducción intracelular que no solo reduce la generación de especies reactivas de oxígeno, sino también favorece una mayor síntesis y biodisponibilidad de NO. En este estudio también estudiaron el impacto fisiológico de sus observaciones a nivel celular, para lo cual administraron aldosterona exógena a ratones por medio de la colocación bombas miniosmóticas subcutáneamente durante 14 días. Estos animales desarrollaron hipertensión arterial, lo que se asoció con una reducción en los niveles de RNAm y de la actividad de G6PD y de NADPH. De forma similar a lo observado en el cultivo celular, la reducción en el NADPH produjo en las aortas de estos animales, un incremento en la formación de especies reactivas de oxigeno y una reducción en los niveles de GMPc, segundo mensajero de NO. Estos cambios observados en los animales que tenían niveles elevados de aldosterona trajo como consecuencia una reducción en la relajación dependiente de endotelio.
Reafirmando estos datos, recientemente mostramos que la espironolactona inhibe por completo el daño renal agudo inducido por isquemia/reperfusión, mediante un mecanismo que involucra la preservación del flujo plasmático renal, el reestablecimiento de la excreción urinaria de NO2/N03 acompañada por un incremento en la expresión de eNOS y la fosforilación en su residuo S1177, así como por una reducción de la lipoperoxidación y muerte celular por apoptosis, lo que indica que la aldosterona participa también en la hipoperfusión observada en este modelo.(80)
Un nuevo esquema de la nefrotoxicidad inducida por CsA
Como se muestra en la Tabla 1, existe una clara disociación entre la mejoría en los cambios estructurales y la normalización de la función renal. Algunas estrategias, como el tratamiento con antifibróticos, fueron capaces de mejorar el daño estructural renal, pero no tuvieron efectos benéficos sobre la función renal. Por otro lado, las estrategias de tratamiento con la L-arginina(31-32) y la espironolactona,(11-12,70) que mejoraron la función renal probablemente debido a sus efectos sobre las resistencias vasculares, presentaron efectos benéficos adicionales sobre el daño estructural.
Esto sugiere que el incremento en las resistencias vasculares, con la consiguiente isquemia renal, puede ser un importante mecanismo fisiopatológico involucrado en el desarrollo del daño estructural. A este respecto, proponemos que la aldosterona juega un papel central en el establecimiento de la disfunción renal y el daño estructural observados en la nefrotoxicidad crónica por CsA (Figura 2). La cascada de acontecimientos parece iniciarse con el bien conocido efecto de la CsA que induce un desequilibrio en la liberación de sustancias vasoactivas, tales como un incremento en la endotelina, el tromoboxano y la angiotensina II y una disminución en la prostaciclina y el óxido nítrico que originan la vasoconstricción renal (para revisión).(81-82) La angiotensina II estimula la secreción de aldosterona de las glándulas suprarrenales, aunque también es posible que se estimule la síntesis local de aldosterona en el riñón. A pesar del incremento en los factores vasoconstrictores inducido por la CsA, proponemos que la aldosterona por sí sola puede ser la principal sustancia que produce la vasoconstricción renal, ya que el bloqueo de los receptores de aldosterona inhibió por completo la caída de! flujo plasmático renal y la tasa de filtración glomerular inducida por la CsA.(11-12)
Figura 2. Fisiopatología de la nefrotoxicidad causada por CsA
La vasoconstricción renal resultante es responsable de la disfunción renal e hipoxia observadas durante la nefrotoxicidad por CsA. También se sabe que la isquemia renal promueve una mayor generación de especies reactivas de oxígeno que contribuyen al daño estructural al incrementar la apoptosis y el daño tubular celular. Sugerimos que la aldosterona también participa en el desarrollo del daño estructural mediante un incremento en la expresión del TTGF-β y la muerte celular por apoptosis. Sin embargo, a diferencia de la vasoconstricción renal, la inflamación intersticial y la infiltración de macrófagos no solo son causadas por la aldosterona. La CsA y la angiotensina II pueden contribuir al desarrollo de la fibrosis tubulointersticial.
Como consecuencia, aunque el bloqueo de los receptores de aldosterona con espironolactona es capaz de revertir por completo la disfunción renal inducida por la CsA, no inhibe la totalidad del daño estructural.
Agradecimientos: Este trabajo fue financiado con el apoyo de investigación No. 208602-3 del Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología (CONACYT) de México y de la DGAPA IN228206-3 de la Universidad Nacional Autónoma de México para NAB. Se agradece la contribución de Isabel Pérez Montfort en la preparación del manuscrito.
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Cómo citar este artículo: Bobadilla NA, Gamba G. Una nueva percepción del papel de la aldosterona en la fisiopatología de la nefrotoxicidad crónica inducida por la ciclosporina. Rev Nefrol Dial Traspl. 2008; 28(3):123-34.
Revista de Nefrología, Diálisis y Trasplante
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