Cristian Pedreros-Rosales^1,2

, Hans Müller-Ortiz^1,2

, Francisco Colomina-Climent³

1) Departamento de Medicina Interna, Facultad de Medicina, Universidad de Concepción, Concepción, Chile

2) Hospital Las Higueras, Talcahuano, Chile
3) Departamento de Medicina Clínica, Universidad Miguel Hernández, San Juan de Alicante, España

Recibido en su forma original: 12 de octubre de 2021
Aceptación final: 2 de marzo de 2022

Cómo citar este artículo (How to cite this article): Pedreros-Rosales C, Müller-Ortiz H, Colomina-Climent F. Uso clínico de la plasmafiltración acoplada con adsorción. Rev Nefrol Dial Traspl. abr.-jun. 2022; 42(2):153-65.

La filtración de plasma acoplada con adsorción es una terapia extracorpórea que combina la separación de plasma y adsorción de mediadores inflamatorios y toxinas, seguida de hemofiltración para control de la sobrecarga de volumen y eliminación de mediadores hidrosolubles pequeños y medianos. Aunque no es nueva, aún existen dudas acerca de su rol clínico. La evidencia señala que la filtración de plasma acoplada con adsorción es altamente eficiente en remover moléculas inflamatorias en sepsis y, aunque hasta ahora no ha demostrado disminuir la mortalidad, si es posible conseguir mayor beneficio hemodinámico que las terapias convectivas. Por otra parte, el componente adsortivo permite depurar mediadores más grandes asociados a causas de lesión renal aguda no séptica, tales como mioglobina, toxinas asociadas con insuficiencia hepática y otros tóxicos, permitiendo expandir las indicaciones de filtración de plasma acoplada con adsorción a varios cuadros clínicos con gran componente inflamatorio, particularmente cuando se requiere manejar varias disfunciones orgánicas simultáneamente.

PALABRAS CLAVE : adsorción por filtración de plasma acoplado; desintoxicación; sepsis; rabdomiólisis; insuficiencia hepática

Coupled plasma filtration adsorption is an extracorporeal therapy that combines plasma separation and adsorption of inflammatory mediators and toxins, followed by hemofiltration to control volume overload and removal of small and medium-sized water-soluble mediators. Although it is not new, there are still doubts about its clinical role. Evidence indicates that the coupled plasma filtration adsorption is highly efficient in removing inflammatory molecules in sepsis. So far it has not been shown to reduce mortality, but it is possible to achieve a better hemodynamic benefit over convective therapies. On the other hand, the adsorptive component makes it possible to purify larger mediators associated with causes of non-septic acute kidney injury, such as myoglobin, toxins associated with liver failure and others, allowing that coupled plasma filtration adsorption indications to be expanded to various clinical settings with a high inflammatory component, particularly when it is required to manage several organ dysfunctions simultaneously.

KEYWORDS : coupled plasma filtration adsorption; detoxification; sepsis; rhabdomyolysis; liver failure

Las técnicas de depuración extracorpóreas para remover mediadores inflamatorios en sepsis se basan en la hipótesis de que una reducción de la concentración sanguínea de estos compuestos debería determinar un gradiente que favorezca su eliminación desde los tejidos.⁽¹⁾ Todas ellas requieren del paso de sangre a través de un circuito extracorpóreo que contiene uno o más filtros que ejercen sus efectos depurativos, ya sea mediante la eliminación de estas sustancias, o bien pegándolas en su superficie.⁽²⁾

El abordaje más común es usar una terapia convectiva, para eliminar mediadores de peso molecular medio-alto según el tamaño del poro en sus membranas. Otros enfoques incluyen la plasmaféresis⁽³⁾ y el uso de membranas con propiedades adsortivas.⁽⁴⁾

Es posible conseguir una terapia integrativa por medio de la filtración de plasma acoplada con adsorción (CPFA),⁽⁵⁾ que representa una combinación de las tres técnicas descritas anteriormente y se basa en:

Figura 1. Circuito de Filtración de Plasma Acoplada con Adsorción (CPFA) usando anticoagulación basada en citrato

Consta de un plasmafiltro (0,45 m²) en serie con un hemofiltro de polifenileno de alta permeabilidad (Kuf 41 mL/h/mmHg, superficie 1,4 m²). El flujo plasmático es de 30 a 40 ml/min y el plasma pasa al cartucho de adsorción Mediasorb®. Este sorbente contiene una resina de polímero estirénico de 70 gramos. La resina está compuesta por perlas mesoporosas que tienen un tamaño de 50 a 100 μm; el diámetro medio de los poros es de 30 nm y el área tiene una superficie sorbente de 700 m²/g= 50.000 m²

Durante una CPFA, la capacidad adsortiva de la resina es limitada en el tiempo, pero la hemofiltración puede continuar incluso más allá de su agotamiento, sin necesidad de cambiar el circuito extracorpóreo. Además, a diferencia del recambio plasmático terapéutico, el plasma del paciente no se descarta, lo que hace innecesaria la infusión de albúmina o de plasma (reposición que dependerá de la patología por la cual se indicó el recambio plasmático).

En suma, la CPFA es una terapia de depuración extracorpórea, que combina una primera etapa de separación de plasma y adsorción de citoquinas, mediadores inflamatorios y/o toxinas, seguida de una segunda etapa de hemofiltración para control de la sobrecarga de volumen y eliminación de mediadores hidrosolubles de tamaño pequeño y mediano.
En esta revisión se abordarán los fundamentos técnicos de esta terapia, discutiendo la racionalidad terapéutica sustentada en estudios experimentales, preclínicos y clínicos. Finalmente se realizará una propuesta de uso de la CPFA actualizada con la evidencia disponible.

La mayoría de las citoquinas y mediadores en la sepsis, son demasiado grandes para eliminarse eficazmente mediante convección o difusión.⁽⁶⁾ Aparte del peso molecular de las citoquinas, es importante considerar también la dimensión molecular (la forma de la molécula cuando gira en solución), comúnmente expresada como el radio de Stokes-Einstein. Es así como las dimensiones moleculares de estas citoquinas no atraviesan fácilmente los poros del filtro, incluso en presencia de volúmenes convectivos elevados.⁽⁷⁾

Por otra parte, los filtros de alta permeabilidad (alto “cut off”) permiten eliminar citoquinas más grandes, pero tienen la desventaja de poder usarse solo por períodos cortos de tiempo debido al riesgo de perder sustancias fisiológicas importantes, principalmente grandes cantidades de albúmina, llegando incluso a los 15 gramos en 4 horas.⁽⁸⁾

La hemoperfusión permite unir y eliminar selectivamente mediadores o toxinas específicas y su principal ventaja es que la matriz adsorbente tiene una gran superficie, llegando hasta los 1000 m²/gr.⁽⁹⁾ Se usan flujos entre 150 y 200 mL/min, lo que permite tener un mayor volumen de sangre tratada, pero esto se asocia a una adsorción más limitada, ya que el flujo rápido hace que varias moléculas, que normalmente serían adsorbidas, sean arrastradas por el flujo del solvente. Además, la sangre total y particularmente el depósito de proteínas, hacen que se sature rápidamente la membrana, disminuyendo la eficacia del cartucho adsorbente y generando activación celular.⁽¹⁰⁾

En cambio, la perfusión de plasma permite usar flujos más bajos (20-40 mL/min) sin el riesgo de activación celular u obstrucción de la membrana de forma significativa, y al tener una velocidad linear más baja, el tiempo de contacto y la eficiencia adsortiva es mayor.⁽¹¹⁾

Estos beneficios teóricos fueron evaluados en estudios experimentales en los cuales se demostró el beneficio de la CPFA sobre cambios en distintos mediadores y variables biológicas en sepsis. El primer estudio in vitro, en un modelo de inflamación con endotoxina de Escherichia coli, demostró que el sorbente usado en CPFA era superior a la convección en la eliminación de varias citoquinas.⁽¹²⁾

En un estudio de shock endotóxico en conejos,⁽¹³⁾ se observó que la adición de un cartucho adsorbente mejoraba la supervivencia a las 72 horas cuando se comparó con hemofiltración aislada, lo cual fue independiente de la carga de lipopolisacárido (LPS) administrada, ya que este cartucho no adsorbe LPS. Esto refuerza la idea de que el beneficio observado estaría dado por una mayor tasa de adsorción de citoquinas (Tabla 1). En este caso se analizó la bioactividad de TNF-α en sangre antes y después del cartucho, y se observó una drástica disminución después de una hora de tratamiento.

Tabla 1. Moléculas eliminadas por filtración de plasma acoplada con adsorción (CPFA)

Años más tarde, Sykara et al.⁽¹⁴⁾ utilizaron un modelo porcino de shock séptico con inoculación intraperitoneal de heces. Los 16 animales recibieron aporte de fluidos y soporte con inotropos hasta conseguir una PAM por encima de 65 mmHg, posteriormente se distribuyeron aleatoriamente para recibir CPFA (n=8) o medidas generales de soporte hemodinámico. El estudio no demostró diferencias en alteraciones de la microcirculación, en marcadores de metabolismo celular energético, lesión endoltelial ni de inflamación sistémica. Además, la CPFA no protegió del desarrollo de disfunción hepática o pulmonar, e incluso agravó los transtornos inducidos por la sepsis en la coagulación y estrés oxidativo.

Es relevante considerar que el estudio en conejos mostró un beneficio de supervivencia después de una sola terapia de CPFA de 3 horas, mientras que el estudio en cerdos, no fue diseñado para evaluar mortalidad y no pudo detectar efectos beneficiosos después de una sola sesión de CPFA de 10 horas. La razón de esta discrepancia no es evidente; sin embargo, se pueden tener en cuenta varias explicaciones posibles.

En primer lugar, en el estudio de Tetta et al.⁽¹³⁾ la injuria inflamatoria aguda causada por un gran bolo de endotoxina y la ausencia de reanimación con fluidos, resultó en un patrón de shock hipovolémico que difiere del modelo de shock polimicrobiano hiperdinámico utilizado en el modelo porcino, en el cual se usó un estricto protocolo de ventilación mecánica, reanimación con fluidos, soporte vasopresor y control de la glicemia.

En segundo lugar, el estudio en conejos investigó el papel de la CPFA utilizando un enfoque de pretratamiento (30 min antes de la inyección de endotoxina), mientras que el estudio en cerdos implementó CPFA a las 12 horas después de la inducción de peritonitis; es decir, con shock hiperdinámico establecido, signos de inflamación sistémica y alteraciones microvasculares con disfunción orgánica. Por lo tanto, parece plausible argumentar que las diferencias en ambos modelos y el momento de las estrategias de hemopurificación pueden cobrar importancia en este contexto. Este razonamiento puede respaldarse en la evidencia que señala que los efectos beneficiosos de la hemofiltración en la sepsis son menos significativos si la terapia se inicia tarde.^(15-16)

Tercero, el estudio en cerdos no es un reflejo de la realidad, ya que no usó terapia antimicrobiana y el foco no fue drenado. Esto marca una importante diferencia en la aplicación de esta técnica en humanos, en los cuales las terapias de soporte extracorpóreo solo pueden considerarse a continuación del paquete de medidas básicas para el enfrentamiento del shock séptico.⁽¹⁷⁾

Ciertamente, las principales diferencias entre los modelos experimentales y la sepsis en humanos deben tenerse en cuenta al interpretar los hallazgos pre-clínicos, puesto que los estudios observacionales en shock séptico demostraron que el uso de CPFA se asociaba a mejoría en diversas variables clínicas, tales como la presión arterial media (PAM) y uso de vasopresores,^(18-22) así como también mejoría del índice cardiaco y la PaO2/FiO2.⁽²³⁾ Sin embargo, todas estas variables tienden a regresar a su basal durante los intervalos entre tratamientos, indicando que los beneficios desaparecen al término de cada terapia. Esta tendencia en “dientes de serrucho” se ha replicado en estudios clínicos con CPFA, en los cuales se ha analizado la microcirculación sublingual usando técnica de imagen espectral de polarización ortogonal⁽²⁴⁾ y suponen que la depuración de mediadores inflamatorios es mucho más eficiente que la hemofiltración o plasmaféresis aisladas, pero que este efecto no necesariamente se podría asociar a un cambio en la mortalidad.

La necesidad de confirmar con un estudio de eficacia los alentadores resultados previos, condujo al GiViTi (Gruppo Italiano per la Valuttazione degli Interventi in Terapia Intensiva) a realizar un ensayo clínico multicéntrico aleatorizado en pacientes con shock séptico (COMPACT) con el objetivo principal de evaluar mortalidad a los 28 días o al alta hospitalaria, comparando pacientes tratados con CPFA frente al tratamiento estándar.⁽²⁵⁾ El diagnóstico y tratamiento del shock séptico se realizó según los criterios de la Surviving Sepsis Campaign del año 2012. El ensayo se detuvo prematuramente por futilidad. Los factores que condujeron a este cierre prematuro se centraron fundamentalmente en problemas técnicos (coagulación de circuito), los cuales ocasionaron que cerca del 50% de los pacientes incluidos en el ensayo no alcanzaran el objetivo de 10 horas de tratamiento por día. En un análisis por protocolo, los pacientes que recibieron CPFA, y que alcanzaron un volumen de plasma tratado superior a 0.20 L/Kg/día, mostraron una reducción significativa de la mortalidad (20%) en comparación con los pacientes del grupo control o con aquellos pacientes que recibieron una menor dosis de volumen de plasma tratado.

Fue necesario confirmar estos datos con nuevos ensayos clínicos que permitieran demostrar que la aplicación de la técnica, en las condiciones antes descritas, lograban una reducción de la mortalidad del 20% y sobre esta base se realizaron los cálculos del tamaño muestral.

Uno de estos ensayos fue el estudio COMPACT-2⁽²⁶⁾ que, en octubre del 2017 cerró prematuramente por haber detectado un incremento de la mortalidad precoz (tres primeros días) en el grupo de intervención (6/42, 12,5% vs 19/58, 32,8%; p=0,020), no habiendo alcanzado el tamaño muestral prefijado en el protocolo (350 pacientes). Este análisis se realizó sobre una muestra inferior al tamaño muestral predeterminado y, por lo tanto, con bajo poder estadístico. El análisis de subgrupo supone una alta posibilidad de obtener resultados distorsionados e inesperados, por estar altamente expuestos a los máximos aleatorios y como tal, se debe considerar la baja mortalidad del grupo control, lo que obviamente condiciona los resultados del análisis. Merecen la misma consideración otros análisis de subgrupos que los autores realizan. Así, estos resultados deberán de ser considerados con cautela.

El segundo ensayo controlado, fue el estudio español ROMPA⁽²⁷⁾ que en noviembre del 2017 cerró prematuramente por causas externas al propio ensayo, y cuando solo había podido reclutar 49 pacientes (30 en el grupo control y 19 en el de intervención); es decir, logró un 26% del tamaño muestral predeterminado (190 pacientes) y, en consecuencia, un bajo poder de contraste de hipótesis (<30%). En estas circunstancias, los investigadores del ROMPA no encontraron diferencias de mortalidad en los análisis realizados a los tres (7/30, 23,6% vs 8/19, 40,6%; p=0,146), veintiocho (11/30, 46,7% vs 11/19, 57,9%; p=0,444); y noventa días (19/30, 63,3% vs 11/19, 57,9%; p=0,878).⁽²⁸⁾ En consecuencia, podemos decir que la evidencia actual no ha podido demostrar que la aplicación de CPFA, con las condiciones descritas en los respectivos protocolos, sea capaz de reducir la mortalidad en un 20%. Evidentemente, no podemos excluir beneficios menores, cuyo análisis requeriría como mínimo, un nuevo cálculo del tamaño muestral.

Si se puede afirmar que la mayor efectividad de la CPFA se logra cuando la dosis de plasma a tratar es elevada.⁽²⁹⁾ Esta meta puede ser difícil de obtener, ya que diferentes factores contribuyen a reducir el tiempo efectivo y la eficiencia del cartucho adsorbente, como la coagulación del circuito extracorpóreo, la disfunción del acceso vascular y las alteraciones hemodinámicas. Sin embargo, la adecuada selección del paciente y el uso de anticoagulación regional con citrato pueden ser factores determinantes para lograr mejores resultados.^(30-32)

En la Tabla 2, se resumen características de prescripción y monitorización. Para asegurar la efectividad de la CPFA se debe considerar fuertemente la anticoagulación de la sangre, para garantizar la duración del circuito extracorpóreo hasta el final del tiempo indicado. La anticoagulación sistémica con heparina se reserva para pacientes que ya tienen dicha indicación, como por ejemplo aquellos que están en ECMO. En estos casos, se debe mantener una monitorización estrecha con TTPa o ACT e idealmente niveles de Antitrombina III (ATIII) que deben mantenerse sobre 80%. En caso de no alcanzar esos niveles de ATIII o si no es posible medirlos, se puede considerar la administración ATIII o plasma fresco congelado antes de iniciar anticoagulación con heparina. Por otra parte, si no es posible asegurar un adecuado seguimiento con estos parámetros o existe riesgo de sangrado, se deberá preferir anticoagulación regional.

En la práctica clínica, actualmente la técnica CPFA se puede realizar solo con el dispositivo de soporte extracorpóreo llamado AmplyaTM (Acute Multi-Therapeutic System, Bellco, Mirandola, Italy) y este permite el uso de anticoagulación regional en las modalidades de “citrato asistido”, “citrato libre”, “heparina neutralizada con protamina” y “mixto” (citrato más dosis bajas de heparina).

Nuestro grupo prefiere la modalidad de citrato asistido, ya que la máquina ajusta automáticamente el flujo de citrato en función de las características del paciente, los cambios del Qb, el efluente y los resultados del calcio iónico que deben controlarse a los 30 minutos y luego cada 2 horas de terapia. Lo anterior facilita la implementación de la terapia por parte del equipo clínico, la monitorización y seguridad de la CPFA.

(*) En modo de “citrato libre”, la administración de las soluciones de citrato y calcio quedan bajo el control del operador y la máquina no realiza seguimiento ni ajuste de ningún parámetro relacionado con la anticoagulación, siendo necesario una vigilancia y control protocolizado por parte del equipo tratante.

Aunque la racionalidad terapéutica de la CPFA se fundamenta principalmente en la sepsis, la resina en el cartucho de plasma también es capaz de eliminar citoquinas y mediadores en otras condiciones inflamatorias graves, así como también, mioglobina, diversas toxinas y fármacos en condiciones de sobredosis, lo cuál permite ampliar el número de indicaciones de CPFA en la práctica clínica habitual.⁽⁷⁾

Aún existen dudas razonables acerca de las indicaciones específicas de CPFA y de como se pueden mejorar los resultados. Esto ocurre principalmente porque no hay precisión acerca del mejor momento para iniciar la terapia y por la falta de un biomarcador confiable que permita definir si habrá un beneficio adicional por sobre otra terapia depurativa. No obstante, con la actual evidencia disponible, es posible plantear las siguientes aplicaciones clínicas.

El uso hemofiltración de alto volumen en sepsis tiene resultados clínicos diversos y los metanálisis no han podido demostrar sustancialmente resultados positivos en mortalidad.⁽³³⁾ Sin embargo, la técnica se sigue utilizando por su demostrado efecto sobre el componente hemodinámico,⁽³⁴⁾ lo que permite brindar tiempo para que la suma total de las terapias instauradas, contribuyan a la mejoría del paciente. No obstante, aún existen limitaciones para conseguir mejoría sostenida en aquellos que presentan varias disfunciones orgánicas. Esto se debe en parte a la “conversación” entre órganos y a la subsecuente liberación de mediadores que conduce a la desregulación de otros sistemas.⁽³⁵⁾ Para estos casos se proponen enfoques modificados, tales como las membranas de alto “cut off” y técnicas adsortivas.⁽³⁶⁾

La aplicación de CPFA en este tipo de escenarios clínicos incluyen a pacientes con shock séptico más disfunción renal y hepática severa, ya que es posible remover bilirrubina y ácidos grasos tóxicos que generan nefrotoxicidad al ser filtrados por los glomérulos y posteriormente internalizados en el túbulo proximal por endocitosis mediada por megalina.⁽³⁷⁾ Incluso, una vez completada la fase de reanimación inicial, la aplicación de CPFA podría disminuir el riesgo de lesión renal aguda (LRA). Castellano et al.⁽³⁸⁾ estudiaron la fisiopatología de la LRA inducida por endotoxina. Tras infundir lipopolisacárido en cerdos, observaron fibrosis tubulointersticial aguda y disfunción endotelial dentro de las siguientes 9 horas. Pero, al usar precozmente CPFA durante 6 horas, fue posible prevenir significativamente la aparición de fibrosis aguda al preservar el fenotipo endotelial en capilares peritubulares y arterias renales, postulando que este beneficio se logró al remover proteínas de unión a lipopolisacáridos del plasma por significativa adsorción en el cartucho de CPFA.

Otra interacción orgánica frecuente ocurre en el síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA), llegando a observarse una incidencia de LRA en más del 60% de los pacientes con SDRA.⁽³⁹⁾ Una de las explicaciones para este fenómeno es la sobreproducción de citoquinas que está involucrada en el daño bidireccional pulmón-riñón, ya que el daño en el epitelio tubular renal favorece la liberación de IL-6, lo cuál tiene demostrada relación con el aumento de la permeabilidad alveolo-capilar y, a su vez, el SDRA puede causar hipoxia medular renal, lo cuál genera daño adicional sobre las células tubulares.⁽⁴⁰⁾ El uso de CPFA ha mostrado tener buenos resultados en pacientes con SDRA, mejorando la PaO2/FiO2 y el compromiso parenquimatoso pulmonar.^{(23, 41)}

Como se describió previamente, no existe evidencia que apoye la utilización de CPFA en shock séptico con el fin de reducir la mortalidad, pero los estudios previos a los ensayos clínicos documentaron la posibilidad de obtener beneficios a otros niveles no tan contundentes como la mortalidad, tales como aumentar la PAM, disminuir el soporte inotrópico y mejorar la oxigenación.^(18-23) Por otro lado, sabemos que el beneficio de la CPFA depende de alcanzar un determinado volumen de plasma tratado, independiente del tiempo transcurrido desde el inicio de la hipotensión.⁽²⁹⁾

Teniendo en cuenta estos hechos, será necesario considerar nuevos escenarios en los cuales la CPFA pudiera ser beneficiosa en pacientes con shock séptico. Por ahora, nuestra institución considera el uso de CPFA frente al siguiente escenario clínico:

Paciente con diagnóstico de shock séptico hiperdinámico que ya ha sido manejado con protocolo de reanimación de acuerdo con los criterios vigentes de nuestra institución.
Presión arterial media >65 mmHg, con una adecuada SatO2, pero que, pese a la reanimación inicial, requiere altas dosis de inótropos (norepinefrina ≥0,3 mcg/k/min) y/o no mejora parámetros perfusionales (ejemplo: lactato ≥2 mmol/L).
Tiene buen pronóstico si se aplica una terapia de soporte extracorpórea. Es decir, no tiene indicación compasiva.
Tiene adicionalmente otra disfunción orgánica o patología que puede beneficiarse de esta terapia combinada (p.ej. disfunción hepática, fuga capilar, rabdomiólisis concomitante, enfermedad autoinmune activa, intoxicación grave).

Al igual que en la sepsis, existen diversas causas inmunológicas y neoplásicas que evolucionan con disfunción orgánica por liberación exagerada y descontrolada de citoquinas pro-inflamatorias (IL-6, resistina),^(42-43) pero por extensión, existe también un descontrol de mediadores anti-inflamatorios (IL-10) y patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPs) y asociados a daño (DAMPs), lo cual se traduce en peores resultados clínicos, presumiblemente por una pobre regulación de la respuesta pro-inflamatoria.⁽⁴⁴⁾

Intentar bloquear un mediador o una vía fisiopatológica única tiene poca racionalidad, ya que la respuesta inflamatoria tiene múltiples vías y muchas de ellas son redundantes. Ejemplo de aquello, son los recientes intentos por detener la respuesta inflamatoria exagerada de pacientes con COVID-19 grave usando tocilizumab, fármaco que bloquea selectivamente el receptor de IL-6, y cuyos resultados hasta ahora son desalentadores en la mayoría de los estudios.⁽⁴⁵⁾ Además, el uso de inmunosupresores en este tipo de escenario pudiera sumar efectos secundarios indeseables en el corto plazo, tales como hepatotoxicidad, neutropenia y trombocitopenia⁽⁴⁶⁾ y, por otra parte, riesgo de infecciones graves a largo plazo.⁽⁴⁷⁾

No obstante, la remoción aguda e intensa, no de una, sino de una amplia gama de citoquinas involucradas en este proceso, puede ser de mucha ayuda en el paciente agudo, ya que se espera que la inmunomodulación logre beneficios sin agregar inmunosupresión sostenida en el mediano y largo plazo.^(48-50)

De este modo, la CPFA tendría un importante rol teórico en pacientes con COVID-19 y disfunción orgánica múltiple en el contexto de una respuesta inflamatoria desregulada, tal como se ha observado en un grupo de estos pacientes en los cuales la mortalidad podría ser mayor cuando se presentan con este fenotipo,⁽⁵¹⁾ posiblemente por condiciones genéticas subyacentes.⁽⁵²⁾ No obstante, por falta de evidencia en esta área, la aplicación de CPFA en paciente con COVID sigue siendo teórica por ahora, pero este beneficio sería aplicable a los pacientes con diferentes etiologías que convergen en este fenómeno común.

Síndrome de fuga capilar

En el síndrome de fuga capilar, el aumento masivo de citoquinas proinflamatorias daña severamente el glicocalix del endotelio, con lo cuál aumenta la permeabilidad. Se genera gran pérdida de fluidos y proteínas plasmáticas hacia el intersticio, lo que resulta en edema generalizado, hipotensión refractaria al aporte de fluidos y múltiples disfunciones orgánicas. La sepsis es la principal causa y en la actualidad no hay terapias específicas que permitan manejar eficientemente esta condición, por lo que el manejo habitual es de soporte general.⁽⁵³⁾ En casos severos y refractarios, se ha reportado el uso de hemodiálisis con filtros de alto cut off⁽⁵⁴⁾ y plasmaféresis.⁽⁵⁵⁾ Recientemente, se reportó el primer caso CPFA en un paciente con fuga capilar severa y refractaria asociado a pustulosis exantemática generalizada aguda, con buenos resultados.⁽⁵⁶⁾

Identificar precozmente la fuga capilar e instaurar CPFA, puede ser una herramienta útil para evitar el uso excesivo de fluidos. El objetivo principal en estos casos es buscar la inmunomodulación en condiciones clínicas en las cuales, incluso sin sepsis, existe gran liberación de citoquinas como principal mecanismo patogénico.

Tras estudiar las propiedades adsortivas del cartucho de CPFA, se pudo concluir que esta técnica es apropiada para la depuración de toxinas en insuficiencia hepática, ofreciendo así, diversas aplicaciones clínicas para el paciente con falla hepática aguda o crónica.⁽⁷⁾

Diversos estudios han mostrado que la CPFA es capaz de bajar los niveles de bilirrubina entre 30 y 50% en cada ciclo, además de remover eficientemente toxinas hidrosolubles y unidas a proteínas.^(57-58) El estudio HERCOLE⁽⁵⁹⁾ mostró que la CPFA fue eficaz en la “desintoxicación” de pacientes con falla hepática y hoy se considera como una buena “técnica puente” al trasplante hepático o hasta la recuperación de la función hepática basal. La modalidad de anticoagulación regional con citrato asistido que ofrece AmplyaTM y una respectiva monitorización protocolizada (Tabla 2) permiten usar CPFA de forma segura en estos escenarios clínicos.^{(32, 59)}

Los niveles de mioglobina tienen baja sensibilidad para el diagnóstico y seguimiento de la rabdomiolisis, pero es la implicada en el daño glomerular y renal. La hemodiálisis convencional y las terapias convectivas no son capaces de eliminarla eficazmente.⁽⁶⁰⁾ Por otra parte, el cartucho adsobente de la CPFA tiene gran afinidad por esta molécula, demostrando ser muy efectiva en distintos escenarios de rabdomiolisis grave, en los cuales se observó mejoría de la función renal y otras disfunciones, tras sesiones repetidas de CPFA.^{(61- 62)}

En la mayoría de los casos de rabdomiolisis grave, el manejo se focaliza en el aporte de fluidos, la alcalinización de la orina y la corrección de las alteraciones hidroelectrolíticas, mientras que las terapias de reemplazo renal se usan en casos falla renal grave.⁽⁶⁰⁾ La CPFA tiene lugar cuando la necesidad de remover mioglobina es muy urgente, el paciente tiene alto riesgo de evolucionar con LRA oligúrica o existe gran alteración del medio interno, y cuando existen otras disfunciones orgánicas concomitantes, ya que se puede asegurar adecuada adsorción de mioglobina, eliminación de mediadores inflamatorios y manejo del medio interno al sumar hemofiltración a la técnica.

En todos trastornos neurológicos mediados por anticuerpos, el tratamiento debe ser precoz y agresivo debido a su rápida progresión y al riesgo de discapacidad neurológica permanente. Esto se traduce en una inmunoterapia multimodal, que frecuentemente incluye el uso de inmunoglobulina o recambio plasmático.⁽⁶³⁾ Esta última terapia atribuye su beneficio tanto a la eliminación de inmunocomplejos y citoquinas, así como al cambio en el número de células inmunes y modificación en la función de linfocitos T reguladores y células natural killers.⁽⁶⁴⁾

Esta base fisiológica permite sustentar que teóricamente la adición de un método adsortivo sería más eficaz que la plasmafiltración por si sola. Por ejemplo, se ha demostrado que la combinación de la inmunoadsorción con recambio plasmático brinda mejores resultados clínicos y estadías hospitalarias más cortas en casos de miastenia gravis.⁽⁶⁵⁾ Por otra parte, un estudio randomizado monocéntrico mostró que la inmunoadsorción tuvo una tasa de respuesta superior a la plasmaféresis.⁽⁶⁶⁾

Fabri et al.⁽⁶⁷⁾ reportaron un caso complejo de Guillain-Barré postvacunación de influenza con refractariedad a la terapia inicial y complicaciones que derivaron en múltiples disfunciones orgánicas y shock. Después de la aplicación de CPFA se logró mejoría progresiva, consiguiendo el alta sin déficit motor ni sensitivo.

En caso de enfrentar un paciente una enfermedad neurológica autoinmune grave, como, por ejemplo, una encefalitis autoinmune severa, pudiera considerarse indicar CPFA cuando hay refractariedad a la inmunoterapia multimodal de primera línea o bien, la enfermedad neurológica se asocia a otras disfunciones orgánicas.

Frente a una intoxicación grave, las terapias extracorpóreas se consideran cuando no existe antídoto y el aclaramiento endógeno es bajo.⁽⁶⁸⁾ La hemodiálisis es la técnica mas usada, especialmente si el tóxico tiene bajo peso molecular, es soluble en agua y tiene baja unión a proteínas. Las técnicas adsortivas se vuelven útiles cuando, sumado a la farmacocinética del tóxico, se evidencian disfunciones orgánicas severas, sobre todo alteración en la función excretora por falla cardiaca, renal o hepática.⁽⁶⁹⁾

La CPFA debe considerarse en casos de intoxicaciones exógenas por fármacos o toxinas con alta unión a proteínas (>80%) y disfunción orgánica secundaria, en que se necesita remoción rápida y eficaz de sustancias que se comportan como toxinas endógenas en determinadas circunstancias, tal como se describió en un caso de tormenta tiroidea asociada a intoxicación por amiodarona, en que se observó que la resina fue capaz de adsorber eficientemente, tanto triyodotironina (T3) como tiroxina libre (T4) y, simultáneamente, amiodarona que tiene una alta unión a proteínas.⁽⁷⁰⁾

Si la unión a proteínas es menor, el peso molecular del fármaco determinará el tipo de terapia, pudiendo ser hemodiálisis, hemofiltración o plasmaféresis. (Figura 2)

Figura 2. Enfoque escalonado para el inicio de terapias extracorpóreas en el manejo de intoxicaciones

ECT: Terapias Extracorpóreas; CPFA: Plasmafiltración Acoplada con Adsorción; HFVV: Hemofiltración Veno-Venosa; HCO: Hemodiálisis con alto “cut off”

La CPFA es altamente eficiente en remover moléculas inflamatorias en sepsis y, aunque hasta ahora no ha demostrado disminuir la mortalidad, si es posible conseguir un beneficio hemodinámico superior a las terapias convectivas. Por otra parte, la adición del componente adsortivo permite depurar citoquinas y mediadores más grandes, asociados a causas de LRA no séptica, tales como mioglobina, toxinas asociadas con insuficiencia hepática y eliminación de venenos o fármacos, permitiendo expandir las indicaciones de CPFA a varios cuadros clínicos con gran componente inflamatorio, particularmente cuando se requiere manejar varias disfunciones orgánicas simultáneamente.

Las principales dificultades de la técnica guardan relación con las condiciones necesarias para asegurar un volumen de plasma tratado del 20%. Esto implica que el paciente debe estar estabilizado al momento de la conexión y con un adecuado acceso vascular. En pacientes insuficientemente reanimados o con accesos vasculares disfuncionales, es altamente probable que se deba interrumpir la terapia antes de conseguir la meta de plasma. Así mismo, el uso de anticoagulación regional permite que el circuito dure el tiempo propuesto, pero esto obliga a disponer de un equipo clínico altamente calificado y coordinado para responder las 24 horas del día a las alertas que puedan presentarse durante el tratamiento. Afortunadamente, el sistema de “citrato asistido” que ofrece el dispositivo AmplyaTM facilita la monitorización protocolizada, lo cuál aumenta la seguridad del paciente y disminuye los potenciales errores en los ajustes de los parámetros de la máquina.

Conflictos de intereses: Los autores declaran no poseer ningún interés comercial o asociativo que presente un conflicto de intereses con el trabajo presentado.

1) Honoré PM, Matson JR. Extracorporeal removal for sepsis: Acting at the tissue level--the beginning of a new era for this treatment modality in septic shock. Crit Care Med. 2004;32(3):896-7. doi: 10.1097/01.ccm.0000115262.31804.46.

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Revista de Nefrología, Diálisis y Trasplante
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