ARTÍCULO DE REVISIÓN

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Efectos renales y nefroprotección inducidos por el inhibidor del SGLT2 Empagliflozina en pacientes con diabetes mellitus: revisión de la literatura

Renal effects and nephroprotection induced by SGLT2 inhibitor Empagliflozin in patients with Diabetes Mellitus: a literature review

Luis E. Morales-Buenrostro1, Sonia Citlali Juárez-Comboni1, Jorge Aldrete Velasco2, Alma Nelly Rodríguez Alcocer2

1) Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán, Departamento de Nefrología y Metabolismo Mineral, México DF, México (luis_buenrostro@yahoo.com)
2) Centro de Investigación Clínica Paracelsus, México DF, México

 

Recibido en su forma original: 2 de diciembre de 2016
En su forma corregida: 11 de enero de 2017
Aceptación final: 18 de enero de 2017

 

RESUMEN
La insuficiencia renal es una comorbilidad frecuente en pacientes con diabetes mellitus (DM) e incrementa en ellos el riesgo cardiovascular; la hiperglucemia crónica en pacientes con DM induce una gran cantidad de alteraciones directas e indirectas en la estructura y la función renal, y constituye el principal factor para el desarrollo de la nefropatía diabética y la enfermedad renal terminal.
En la presente revisión, se exponen los resultados de los estudios en los que se ha demostrado la alta tolerabilidad de empagliflozina en pacientes diabéticos con insuficiencia renal concomitante en estadios I a III.
Empagliflozina, mediante la inhibición de SGLT2, ofrece una terapia novedosa con efectos benéficos no sólo sobre el control glucémico, sino también beneficios cardiovasculares y renales, los cuales han sido demostrados en el estudio EMPA-REG OUTCOME y continúan en evaluación en otros estudios.

PALABRAS CLAVE: enfermedad renal crónica; diabetes mellitus; nefroprotección; empagliflozina

 

ABSTRACT
Chronic kidney disease is a frequent comorbidity in patients with diabetes mellitus (DM) and it increases their cardiovascular risk; chronic hyperglycemia in patients with DM leads to direct and indirect disorders in kidney's structure and function, and it is the principal risk factor for the development of diabetic nephropathy and end-stage renal disease.
In the current review, results of studies are exposed in which high tolerability of empagliflozin is exposed in diabetic patients with kidney disease.
Empagliflozin by inhibiting SGLT2 provides a novel therapy with benefic effects, not only in glycemic control, but it also has cardiovascular and renal benefits, which they have been demonstrated in the EMPA-REG OUTCOME trial, and continue in evaluation in other studies.

KEYWORDS: chronic kidney disease; diabetes mellitus; nephroprotection; empagliflozin

 

 

INTRODUCCIÓN

El grupo de trabajo Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) define la insuficiencia renal crónica (IRC) como un conjunto de anormalidades renales-funcionales o estructurales caracterizadas por la disminución durante ≥3 meses en la tasa de filtración glomerular (TFG ≤60 mL/min/1,73 m2) o la evidencia en ese lapso de albuminuria (índice albúmina-creatinina [IA-C] >30 mg/g en al menos dos muestras consecutivas.(1-3)

Uno de cada tres pacientes diabéticos desarrolla algún grado de IRC; la nefropatía diabética (ND) afecta a 40% de los pacientes con diabetes mellitus (DM) y constituye la principal causa de enfermedad renal terminal (ERT). En pacientes con DM, la albuminuria, además de ser el primer signo de ND, suele preceder a la reducción manifiesta de la función renal.(4-6)

Tanto la DM como la IRC son factores de riesgo para el desarrollo de enfermedad cardiovascular (ECV); los pacientes diabéticos con disfunción renal concomitante tienen un riesgo triplicado de muerte por ECV respecto de aquellos sin insuficiencia renal. Para aquellos con IRC en estadio 3 (TFG estimada [TFGe] entre 30 y 59 mL/min/1,73 m2), el riesgo de muerte es diez veces mayor que el de progresión hacia ERT.(1,7)

 

Conceptos claves

En experimentos subclínicos y en estudios clínicos de Fases II y III, el inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2) empagliflozina ha demostrado alta tolerancia en pacientes diabéticos con insuficiencia renal concomitante en estadios I a III, además de efectos cardiovasculares y renales positivos:

 

Fisiopatología de la nefropatía diabética

En la aparición y el desarrollo de la ND se conjugan las alteraciones producidas por la hiperglucemia crónica que inducen las modificaciones en la estructura y la función renal citadas a continuación.

 

Figura 1. Alteraciones patológicas en el glomérulo del paciente diabético. Modificado de referencia (16)

 

 

Procedimientos diagnósticos

Para el diagnóstico de ND se requiere la presencia de microalbuminuria/albuminuria persistente y/o reducción de la TFG. Es importante señalar que no deberá existir otra enfermedad renal que explique dichas alteraciones y que, aunque es previsible la presencia de retinopatía diabética, esto último no es mandatorio. En algunos pacientes la primera manifestación clínica de la ND suele ser la presencia de microalbuminuria (una excreción de albúmina de entre 30 y 300 mg/24 h), aunque una buena parte debutarán con deterioro de la función renal.(8)

Debe buscarse en forma dirigida la presencia de nefropatía en todo paciente diabético, iniciando desde el momento de su diagnóstico en el paciente con DM2, y a los cinco años del diagnóstico en los pacientes con DM1. Mientras no exista microalbuminuria, debe buscarse anualmente utilizando los métodos señalados.(8)

Para la American Diabetes Association (ADA), al igual que para la Asociación Latinoamericana de Diabetes (ALAD) y la Sociedad Latinoamericana de Nefrología e Hipertensión (SLANH), entre otras asociaciones médicas de importancia mundial, la clasificación y el diagnóstico de la ND deben basarse en la eliminación de albúmina y en el grado de función renal medida en función de la TFGe. Para tratar de clasificar el grado del daño y, a su vez, establecer el riesgo de progresión, estas asociaciones han adoptado la clasificación de IRC (independientemente de la etiología) en cinco estadios propuesta por el grupo de trabajo para las guías KDOQI, señalada en la parte izquierda del Cuadro 1,(19) posteriormente modificada por el grupo de trabajo para las guías KDIGO agregando el grado de albuminuria20. En esta clasificación, conforme más se reduzca la TFG o aumente la proteinuria, mayor será el riesgo de progresión, e incluso habrá una mayor asociación con mortalidad.

 

 

Cuadro 1. Clasificación de la insuficiencia renal crónica (IRC) sugerida por las guías KDIGO. Adaptado de: KDIGO Kidney Disease Improving Global Outcomes (22)

 

Recientemente, el Joint Committee on Diabetic Nephropathy sugirió una nueva clasificación específica para la ND, especificando que no necesariamente se da una progresión secuencial, tal y como lo sugiere el Cuadro 1; dicha clasificación simplifica la anterior como se señala en la Figura 2.(21)

 

 

Figura 2. Clasificación de la ND del Joint Committee on Diabetic Nephropathy (2014) (23)

 

 

Factores de progresión de la enfermedad renal en pacientes con DM2

Después de corroborar la presencia de ND, deberá darse seguimiento estricto con creatinina sérica, TFG y microalbuminuria. Se recomienda cada 6 meses para los estadios 1 y 2, cada 4 meses para el estadio 3, y cada 2 a 3 meses para el estadio 4. En la Figura 3, se describen los estadios de evolución de la ND en pacientes con DM2, de acuerdo con Mogensen y en función de la albuminuria y la TFG8.(19)

Entre los factores que influyen en la aparición y la progresión de la ND destacan los que contribuyen con la hiperfiltración glomerular. A estos procesos se atribuye la evolución inespecífica de la mayor parte de las patologías renales hacia la gloméruloesclerosis y a la postre hacia la insuficiencia renal.(22)

Incluso desde las etapas iniciales de la DM, se desarrollan alteraciones que median la aparición de la hiperfiltración glomerular:(22)

 

 

Figura 3. Historia natural de la nefropatía diabética (ND)

 

 

Hiperglucemia y reabsorción tubular crónica: mecanismo de progresión del daño renal en la DM2, lección aprendida de la albuminuria

Los efectos de la hiperglucemia persistente influyen sobre la progresión de la ND y en el desarrollo de los signos característicos de ésta: gloméruloesclerosis, fibrosis túbulointersticial (FTI) y atrofia.(6,22)

No obstante que una gran parte de las investigaciones acerca de la ND se ha enfocado en el glomérulo, un gran volumen de evidencia ha enfatizado la importancia de los túbulos en la progresión de la enfermedad. El compartimiento túbulointersticial representa >90% de la masa del parénquima renal, en tanto que la FTI, además de ser la vía final común y correlacionar con la progresión de la ND en un grado mayor que los cambios glomerulares, favorece alteraciones tales como el depósito de matriz intersticial, la inflamación, la activación de fibroblastos, la rarefacción microvascular y la pérdida de células tubulares.(6)

Mientras que la barrera de filtración glomerular normalmente evita la hiperfiltración de proteínas séricas hacia el espacio de Bowman, una menor aunque significativa proporción de éstas, principalmente albúmina, ingresa al lumen tubular y debe ser reabsorbida por las células tubulares epiteliales para evitar su pérdida en la orina. Las alteraciones en la reabsorción tubular de albúmina son un fenómeno decisivo en la progresión de la ND, pues producen disfunción de las líneas celulares tubulares epiteliales y proteinuria.(1,6)

 

Factores de progresión modificables de la ND

Además de los factores fisiopatológicos de progresión de la enfermedad renal en diabetes, se encuentran todos aquellos factores del huésped que se asocian con mayor progresión, como hiperglucemia, descontrol de la presión arterial, dislipidemia, hiperuricemia, tabaquismo y proteinuria. En la medida en que se controlen estos factores, se reducirá la progresión de la nefropatía.(1)

 

Enfermedad renal y riesgo cardiovascular en pacientes con DM2

En la población general, las proporciones de riesgo para mortalidad cardiovascular aumentan en forma progresiva conforme disminuye la TFG: el HR (hazard ratio) para muerte por causas cardiovasculares se eleva de 1,52 a 13,51 en personas con TFG respectivas de 45 a 59 y 15 a 29 mL/min/1,73 m2, mientras que la albuminuria >10 mg/g, aún ante la ausencia de una TFG disminuida, se relaciona con aumento progresivo en la mortalidad cardiovascular.(1)

En pacientes con DM2 e insuficiencia renal concomitante, la hiperglucemia y la formación de PGA se conjugan con los cambios asociados con la IRC (trastornos en el metabolismo del calcio y los fosfatos, sobrecarga de volumen, anemia, desequilibrios hormonales, presencia de toxinas urémicas, sobreactivación del sistema renina-angiotensina-aldosterona y del sistema nervioso simpático) para potenciar la influencia de diferentes factores de riesgo cardiovascular (HTA, dislipidemia aterogénica, disfunción endotelial, hipercoagulabilidad, inflamación crónica, estrés oxidativo).(1)

Sin embargo, aunque los pacientes con ND enfrentan un riesgo elevado, de hasta 300%, para ECV al compararlos con pacientes diabéticos sin insuficiencia renal concomitante, la mortalidad de los pacientes con DM no difiere de la de la población general sin nefropatía. Es decir, la presencia comórbida de DM e IRC multiplica el riesgo cardiovascular.(1,7)

 

Función del SGLT2

Los riñones desempeñan un papel fundamental para el mantenimiento de la homeostasis de la glucosa mediante el consumo renal de ésta, la gluconeogénesis y la reabsorción de glucosa desde el filtrado glomerular hacia la circulación general. Los riñones de un individuo sano filtran al día >50 veces el volumen total de sangre; ello equivale a entre 160 y 180 g de glucosa filtrada al día por los glomérulos a partir del plasma, o bien a 180 L por día, para asegurar una concentración de glucosa de 100 mg/dL. En circunstancias normales, la glucosa filtrada es casi completamente reabsorbida en los túbulos proximales y la orina se mantiene libre de glucosa.(23-24)

La reabsorción renal de glucosa filtrada es mediada por la actividad de proteínas transmembranales dependientes de sodio denominadas cotransportadores de sodio-glucosa (en inglés, SGLT: sodium-glucose co-transporters), de las cuales destacan el SGLT2 (encargado de 90% de la reabsorción renal de glucosa) y el SGLT1 (responsable de la reabsorción del restante 10%).(23-24)

En pacientes con DM2, las concentraciones plasmáticas de glucosa de ~200 mg/dL exceden la capacidad de reabsorción de glucosa del SGLT2, con lo que no toda la glucosa es reabsorbida y aparece en la orina. En la hiperglucemia crónica, se incrementa la reabsorción renal de glucosa, con lo que el aumento en el umbral para el transporte de glucosa minimiza la excreción urinaria de ésta e intensifica la hiperglucemia. Por el contrario, la inhibición del SGLT2 disminuye sustancialmente la reabsorción de glucosa filtrada y la glucosa excedente es secretada en la orina. Ello explica el mecanismo antihiperglucemiante y glucosúrico de los inhibidores del SGLT2.(23-24) (Figura 4)

 

Figura 4. Mecanismo antihiperglucemiante de los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa de tipo 2 (SGLT2) (25)

 

 

Efectos antihiperglucemiante de la inhibición del SGLT2 con empagliflozina

El tratamiento con empagliflozina ha demostrado una importante eficacia antihiperglucemiante, puesto que de acuerdo a la dosis, disminuye los valores de los parámetros globales de glucemia (-35,28 a -45,72 mg/dL; P<0,01 vs. placebo), la glucosa plasmática de ayuno (-28,08 a -42,66 mg/dL; P<0,01 vs. placebo) y la hemoglobina glucosilada (HbA1c) con reducciones de hasta -0,78% en monoterapia y de hasta -0,82% en combinación con otros agentes (metformina, sulfonilurea, pioglitazona), siendo útil aún en poblaciones especiales como pacientes con DM2 y comorbilidades tales como HTA o insuficiencia renal en estadios 2 y 3, aunque su eficacia se ve reducida cuando la TFGe cae por debajo de 45 mL/min. En pacientes tratados con insulina, empagliflozina disminuye las dosis de ésta.(23,25-26)

A dichos efectos debe sumarse la capacidad de empagliflozina para la preservación de la función de la célula b, debido a que su mecanismo de acción - la inhibición del SGLT2 - es independiente de la célula b y de la insulina. En ratas Zucker diabéticas y obesas, se ha evaluado el tratamiento durante 4 a 8 semanas de empagliflozina (10 mg/kg), glibenclamida (3 mg/kg) y liraglutida (0,2 mg/kg) y se ha observado que la disminución en las concentraciones de insulina es menos significativa con empagliflozina o con liraglutida vs. glibenclamida, además de que, a diferencia de liraglutida, empagliflozina preserva la secreción de insulina y evita el deterioro en la masa de las células b.(27)

Adicionalmente, empagliflozina produce disminuciones significativas del peso corporal, de entre -1,6 y -3,1 kg, en forma dependiente de la dosis, lo cual es importante sobre todo en pacientes con DM2.(23,28)

La administración de una dosis única de 25 mg de empagliflozina o el tratamiento crónico de pacientes con DM2 mediante ésta producen una disminución de la glucosa de ayuno y la posprandial sin riesgo para hipoglucemia, mejoría en la función de la célula b e incremento en la sensibilidad a la insulina que, en conjunto, atenúan la actividad glucotóxica. En tratamientos de largo plazo con empagliflozina, el descenso en la oxidación de la glucosa y la eliminación no-oxidativa de este agente incrementan la oxidación de lípidos para, de ese modo, preservar el balance energético.(29)

 

Uso de inhibidores del SGLT2 y su impacto cardiovascular

El tratamiento con diferentes dosis de empagliflozina ha demostrado efectos pleiotrópicos favorables, adicionales a la reducción de peso, para la disminución del riesgo cardiovascular en pacientes con DM.

En tratamientos de 12 semanas, las dosis de empagliflozina de 10 y de 25 mg disminuyen la PAS 4 a 5 mmHg; estos efectos son más prominentes en pacientes con PAS basal >140 mmHg.(23)

El tratamiento durante ocho semanas con 25 mg de empagliflozina se relaciona con efectos positivos sobre la rigidez arterial y el ritmo cardíaco, pues no sólo reduce la PAS (de 111±9 a 109±9 mmHg; P=0,02), sino además los índices de aumento en las presiones radial (de −52±16 a −57±17%; P=0,0001), carotídea (de +1,3±17,0 a −5,7±17,0%; P<0,0001) y aórtica (de +0,1±13,4 a −6,2±14,3%; P<0,0001).(30)

Desde el punto de vista de seguridad, se ha descrito que empagliflozina prolonga el intervalo QT, sin embargo, al comparar los efectos de dosis únicas de empagliflozina, terapéuticas y supraterapéuticas (25 y 200 mg, respectivamente) con la dosis única de 400 mg de moxifloxacino (fluoroquinolona que prolonga el intervalo QT), moxifloxacino lo prolonga 12,4 ms (intervalo de confianza [IC90]: 10,7 a 14,1) en las 2 a 4 h postdosis, en tanto que en las horas 1 a 4 postdosis la empagliflozina inducen cambios en el intervalo QT de 0,6 ms con 25 mg (IC90: -0,7 a 1,9) y de -0,2 ms con 200 mg (IC90: -1,4 a 0,9), es decir, cambios situados dentro del margen seguro propuesto por la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos de América, tomando como base el cambio seguro de 10 ms en el QT.(31)

La preocupación inicial de la FDA por la seguridad cardiovascular de la rosiglitazona, la llevó a establecer como mandatorio que todos los nuevos agentes antihiperglucemiantes debían tener estudios a largo plazo de seguridad cardiovascular. Así, se diseñó el estudio EMPA-REG OUTCOME™(32) con la finalidad de investigar los efectos cardiovasculares así como los potenciales beneficios en diversos desenlaces micro/macrovasculares a largo plazo; se aleatorizaron 7020 pacientes diabéticos a 3 grupos: placebo, empagliflozina 10 y 25 mg una vez al día.  Los resultados a una mediana de duración del tratamiento de 2,6 años y una mediana de seguimiento de 3,1 años mostraron una reducción del 14% en el desenlace primario de eventos cardiovasculares compuesto que incluía muerte cardiovascular, infarto al miocardio no fatal, evento vascular cerebral no fatal, así como una reducción del 32% en las muertes de cualquier causa, una reducción del 38% en muerte cardiovascular y reducción del 35% en hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca.(33) Esto la convierte en el primer antihiperglucemiante en demostrar una reducción del riesgo cardiovascular en pacientes diabéticos con alto riesgo. Si bien se conocían sus beneficios en lograr reducir modestamente los niveles de glucemia, reducción en peso y mejor control de presión arterial,(28) los resultados señalados fueron espectaculares e inesperados.

Los mecanismos potenciales que pudieran explicar dichos beneficios son:(34)

Otros mecanismos menos predecibles podrían ser:(34)

Finalmente, otros autores han propuesto como potencial mecanismo, le hipercetonemia persistente que se ha observado en pacientes bajo tratamiento con inhibidores de SGLT2. Esto lleva a que el β-hidroxibutirato (uno de los cuerpos cetónicos) producido por el hígado, sea un excelente combustible para la respiración en tejidos como el músculo cardíaco y el músculo esquelético, en particular cuando el aporte de glucosa es limitado o su utilización ineficiente (deficiencia de insulina). Sin embargo, en estas condiciones, esos mismos tejidos pueden utilizar fácilmente ácidos grasos libres como fuente de energía.(35) Sin duda, estos resultados han impactado a la comunidad científica y seguirá aportándose nueva evidencia sobre los mecanismos fisiopatológicos que expliquen estos beneficios.

 

¿Causa daño renal la glucosuria? Glucosuria en diabetes descompensada (aumento de glucosa en la orina que pasa en el túbulo e incremento del paso transtubular por su reabsorción)

En circunstancias normales, casi toda la glucosa filtrada por los glomérulos de un adulto sano se reabsorbe mediante el SGLT2 (90%) y el SGLT1 (10%), y únicamente <1% se excreta en la orina; lo anterior lleva consigo el paso a través de las células tubulares de esta glucosa reabsorbida.

Después del paso transtubular, la glucosa es transportada fuera del túbulo proximal hacia el capilar peritubular, y en condiciones óptimas (ante una carga de glucosa tubular [CGT] ≤120 mg/min), la glucosa no se pierde en la orina. En pacientes con DM descompensada de manera crónica, habrá una mayor expresión del SGLT2 que intentará reabsorber el excedente de la CGT y la glucosuria comienza a manifestarse ante concentraciones plasmáticas de glucosa que exceden la capacidad incrementada de transporte del SGLT2. Esto aumenta tanto la reabsorción de glucosa (y, por ende, el paso transtubular de glucosa) como la carga de glucosa tubular que será excretada finalmente en la orina.(25,38) Inicialmente, esto generó preocupación ya que históricamente la glucosuria se asocia a descontrol glucémico y daño. Sin embargo, la glucosuria familiar nos ha ayudado a entender sus efectos a largo plazo.

 

Glucosuria familiar (aumento de glucosa en la orina sin paso transtubular)

Para el análisis de los efectos de la inhibición del SGLT2, se ha utilizado como modelo de estudio la glucosuria renal familiar (GRFam), una condición genética en la que existe una mutación del gen SLC5A2, el cual codifica para el SGLT2; dicha mutación crea una situación clínica muy semejante a la que ocurre al inhibir el SGLT2 en pacientes diabéticos sin GRFam.(36-37)

En la GRFam hay una glucosuria persistente (<1 a >150 g/1,73 m2, lo cual corresponde a una excreción de >100 g de glucosa en 24 h). Pese a la evidente presencia de glucosuria en la GRFam, la gran mayoría de los pacientes afectados por esta condición se mantienen asintomáticos, no muestran otros signos de disfunción tubular, y son normales sus concentraciones plasmáticas de glucosa, con buen pronóstico renal a muy largo plazo.(23,36-37) Probablemente, ello se debe a que - aunque la inhibición del SGLT2 (o su inactivación, secundaria a la mutación del gen SLC5A2) esté asociada con una excreción máxima de glucosa de ~50% (90 g) - cuando el SGLT2 es inhibido/inactivado aumenta la capacidad de transporte del SGLT1, logrando la suficiente recuperación de glucosa para mantenerlos asintomáticos. Por otra parte, el hecho de que la glucosa no pase a través del túbulo evitará cualquier daño secundario. La analogía entre la inhibición fisiológica del SGLT2 y la condición hereditaria de los pacientes con GRFam ha permitido concluir que, en ellos, se presenta una “glucosuria benigna”.(23,37)

 

Empagliflozina: evidencia de seguridad renal

En el aspecto de seguridad renal hay dos aspectos importantes, por un lado la seguridad de su uso en presencia de insuficiencia renal y por el otro, si su uso modifica la historia natural de la nefropatía diabética.

Respecto al primer punto, la presencia de insuficiencia renal (hasta una TFG de 45 mL/min/1,73 m2 SC) en un paciente diabético no requiere de ajustes en la dosis de empagliflozina ya que no altera el comportamiento farmacológico de empagliflozina ni disminuye su eficacia antihiperglucemiante, sin embargo, los organismos regulatorios sugieren evitar el uso de empagliflozina en pacientes con TFG <45 mL/min/1,73 m2 SC debido a la disminución de la eficacia por debajo de esta TFG.(23,38-39)

Con respecto a su efecto sobre la función renal, a corto plazo y muy similar a lo que vemos con el uso de IECA, en pacientes con IRC en estadios 2 a 4, se han observado disminución leve y transitoria en la TFG debido a los cambios hemodinámicos asociados con la inhibición del SGLT2 y desaparecen al cabo de tres semanas de la suspensión del tratamiento con empagliflozina. Por otro lado, se han descrito eventos de lesión renal aguda asociados a pérdida de volumen inicial; sin embargo, el porcentaje de pacientes que desarrolla eventos de depleción de volumen es semejante entre los tratados con empagliflozina respecto de los que reciben placebo (1,4% con la dosis de 10 mg, y 1,5% con la de 25 mg, vs. 1,4% con placebo); este evento es más frecuente entre los participantes que toman diuréticos en comparación con quienes no los toman (2,2 a 2,7% vs. 0,9 a 1,0%).(23,40)

Desde los experimentos preclínicos, quedó claro que la inhibición del SGLT2 atenúa la progresión de la ND por medio de mecanismos dependientes e independientes de la glucosa, entre ellos la prevención de hiperfiltración glomerular y la limitación de las alteraciones de la arquitectura renal, la inflamación y la albuminuria.(23,40-41)

En pacientes con IRC en estadio 3, tratados con empagliflozina, pocos progresan desde la ausencia de albuminuria basal hacia la microalbuminuria (12,2 vs. 22,2% con placebo), o desde la microalbuminuria basal hacia la macroalbuminuria (2,0 vs. 11,4% con placebo). Las dosis de empagliflozina de 10 y de 25 mg reducen la microalbuminuria cuando se utilizan en tratamientos combinados con agentes estándar en pacientes con DM2, independientemente de la presencia o la ausencia de hipertensión arterial.(10-11,23,40-42)

Finalmente, los resultados más contundentes y a más largo plazo se han obtenido del estudio EMPA-REG OUTCOME™ 32 previamente descrito, en donde los objetivos secundarios incluían los desenlaces renales como empeoramiento de la nefropatía, el doblar la creatinina sérica con TFGe ≤45 ml/min/1,73 m2 SC, el inicio de diálisis o muerte de origen renal. Del total de pacientes incluidos, el 17.8% tenían TFGe entre 45-59 ml/min/1,73 m2 SC, el 7.7% con TFGe entre 30-44 ml/min/1,73 m2 SC, el 28.7% tenía microalbuminuria, 11% macroalbuminuria y 80.7% tomaba algún fármaco que bloquea el sistema RAA. Este estudio mostró una reducción del 39% en la incidencia/empeoramiento de la nefropatía diabética, reducción del 38% en incidencia de macroalbuminuria, disminución del 44% en la frecuencia de pacientes que doblaron creatinina sérica, se redujo en un 55% la posibilidad de inicio de diálisis. Respecto al comportamiento de la TFGe, hubo una pequeña reducción inicial (dentro de las primeras 4 semanas) y posterior estabilización con una reducción anual de apenas 0,19±0,11 ml/min/1,73 m2 en ambos grupos de 10 y 25 mg de empagliflozina, mientras que el grupo placebo tuvo una caída sostenida anual de 1,67 ml/min/1,73 m2, además que al suspender el tratamiento en estudio al final del mismo, hubo una recuperación de la TFGe sólo en ambos grupos de empagliflozina. No hubo diferencia en incidencia de microalbuminuria o muerte de origen renal.(43)

Otros efectos señalados son sobre el magnesio y ácido úrico. La dosis de 10 mg de empagliflozina no incrementa las concentraciones de magnesio, y el aumento es poco significativo con la dosis de 25 mg en pacientes con IRC en estadios 2 y 3. La inhibición del SGLT2 en monoterapia o en combinación con otros antidiabéticos orales se relaciona con reducciones sostenidas de hasta por 102 semanas en las concentraciones de ácido úrico de -5.9 a -17.8%, mientras que la combinación de un inhibidor del SGLT2 con insulina genera reducciones menores, de entre -3,86 a -4,9%, debido probablemente a los efectos hiperuricémicos del hiperinsulinismo.(44-45)

Su efecto a largo plazo se explica en gran parte porque al inhibir el SGLT2, hay mayor aporte de sodio en la mácula densa, normalizando la retroalimentación túbulo-glomerular, lo que revierte la vasodilatación de la arteriola aferente, adicionalmente podría inhibirse el eje renina-angiotensina-aldosterona, normalizando la presión intraglomerular y reduciendo la hiperfiltración característica del paciente diabético tanto de tipo 1 como de tipo 2. Adicionalmente, la empagliflozina podría tener un efecto sobre la rigidez arterial, la resistencia vascular, sobre los niveles de ácido úrico, y su efecto sobre el sistema neurohormonal a nivel renal y sistémico.(40)

 

Eventos adversos asociados al uso de Empagliflozina

En los ensayos clínicos la mayoría de efectos adversos son leves a moderados, muy similares en frecuencia a placebo. Lo que si se ha reportado por encima de placebo es constipación.(25-26) Por otro lado, por su mecanismo de acción, lo que preocupaba inicialmente eran el riesgo de infecciones, el potencial para causar deshidratación con falla renal aguda asociada y además la posibilidad de causar cetoacidosis diabética euglucémica.

Respecto a las infecciones, lo que ha sido reproducido en todos los estudios es un incremento en las infecciones genitales, que ocurre en 7-8% de las mujeres y 1-2% en hombres sobre todo no circuncidados. Sin embargo, no se incrementa la frecuencia de infección de vías urinarias, que son similares en frecuencia al grupo de placebo.(43,46)

En los 2-3 días iniciales de su uso, se puede observar incremento transitorio de los volúmenes urinarios y natriuresis, lo que ocasiona incremento en la frecuencia de micciones y nicturia en 2-3% de los individuos tratados con esta clase de fármacos, por lo que en pacientes con alto riesgo de deshidratación como personas de edad avanzada o con uso de diuréticos de asa, se deberán vigilar estrechamente. Aquellos sujetos con hipotensión ortostática se deberá evitar su uso.(46) En el estudio EMPA-REG OUTCOME™ que es el estudio con el número de pacientes más grande y con seguimiento más largo, los eventos de deshidratación son similares a placebo y los eventos de falla renal aguda fueron incluso menores que el grupo de placebo.(43)

Finalmente, un evento raro asociado al uso de inhibidores de SGLT2 incluyendo empagliflozina, pero que existen cada vez más reportes, es de cetoacidosis diabética primordialmente euglucémica tanto en pacientes con DM tipo 1 como en pacientes con DM tipo 2, estos últimos asociados con una deficiente producción de insulina. Generalmente es precipitada por omisión de alguna dosis de insulina, enfermedad aguda severa, episodios de deshidratación, ejercicio extenuante, procedimientos quirúrgicos, dieta baja en carbohidratos o ingesta excesiva de alcohol. Si se presenta se debe suspender el fármaco y tratar de manera habitual. Dado que su frecuencia es rara, solo debe buscarse dirigidamente en pacientes con datos sugerentes de cetoacidosis.(46-47)

 

CONCLUSIONES

La insuficiencia renal es una comorbilidad frecuente en pacientes con diabetes mellitus (DM) e incrementa en ellos el riesgo cardiovascular.

La hiperglucemia persistente ocasiona glucosuria con mayor actividad del cotransportador de sodio-glucosa de tipo 2 (SGLT2), lo que reduce el aporte de sodio a mácula densa, provocando alteración de la retroalimentación túbuloglomerular con vasodilatación de arteriola aferente y posiblemente sobreactivación del sistema renina-angiotensina-aldosterona con vasoconstricción de la arteriola eferente; esto produce hipertensión intraglomerular con hiperfiltración inicial que favorece la albuminuria y, en conjunto, mayor inflamación local con incremento de fibrosis túbulointersticial y esclerosis glomerular.

En estudios preclínicos y en estudios clínicos de Fases II y III, empagliflozina - un inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa de tipo 2 (SGLT2) - ha demostrado alta tolerabilidad en pacientes diabéticos con insuficiencia renal concomitante, además de efectos renales positivos y un amplio potencial nefroprotector.

El estudio EMPA-REG OUTCOME™ demostró que la empagliflozina es el primer antihiperglucemiante que ha logrado una reducción importante de los eventos cardiovasculares y renales.

 

 

Conflicto de intereses: Luis E. Morales-Buenrostro y Sonia Citlali Juarez-Comboni, han recibido honorarios de Boehringer Ingelheim México como speaker, advisory boards y otros. Jorge Aldrete Velasco y Alma Nelly Rodríguez Alcocer declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo.

 

 

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Cómo citar este artículo: Morales-Buenrostro LE, Citlali Juárez-Comboni S, Aldrete Velasco J, Rodríguez Alcocer AN. Efectos renales y nefroprotección inducidos por el inhibidor del SGLT2 Empagliflozina en pacientes con diabetes mellitus: revisión de la literatura. Rev Nefrol Dial Traspl. 2017; 37(1):48-61.

 

 

Revista de Nefrología, Diálisis y Trasplante
ISSN 2346-8548 (electrónico) - ISSN 0326-3428 (impreso) 
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