Rev. Nefrol. Dial. Traspl. 2024;44(2):104-112

Artículo de Revisión

Lipocalina asociada a gelatina neutrofílica como biomarcador de diagnóstico precoz de lesión renal aguda

Lipocalin associated with neutrophilic gelatin as a biomarker for early diagnosis of acute kidney injury

Luisa Tovar González ¹, Laura Ximena Ramírez López ², Carmen Cecilia Almonacid Urrego ³, Nadia Catalina Alfonso Vargas ⁴ - ORCID: 0000-0002-6388-5796 - e-mail: ncalfonso@uniboyaca.edu.co

1) Estudiante Programa Bacteriología y Laboratorio Clínico. Universidad de Boyacá. Carrera 2ª Este No. 64 - 169. Tunja, Colombia.

2) Universidad de Boyacá. Carrera 2ª Este No. 64 - 169. Tunja, Colombia. Magíster en Bioquímica Clínica. Bacterióloga y Laboratorista Clínica, Grupo de Investigación del Programa de Bacteriología y Laboratorio Clínico, GRIBAC.

3) Doctora en Biomedicina. Bacterióloga y Laboratorista Clínico. Universidad Santo Tomás, Carrera 9 n° 51-11, grupo de investigación ECZA, Universidad Colegio Mayor de Cundinamarca, Calle 28 No. 5B-02. Bogotá D.C. Colombia.

4) Universidad de Boyacá. Carrera 2ª Este No. 64 - 169. Tunja, Colombia. Doctora en Biotecnología. Bacterióloga y Laboratorista Clínica, Grupo de Investigación del Programa de Bacteriología y Laboratorio Clínico – GRIBAC.

Recibido en su forma original: 17 de julio de 2023

Forma corregida: 08 de febrero de 2024

Aceptación final: 29 de febrero de 2024

ABSTRACT

Introduction: Acute kidney injury is an early-stage renal damage that can be detected by neutrophilic gelatinase-associated lipocalin protein. Aim: To evaluate the usefulness of neutrophilic gelatinase-associated lipocalin protein as an early marker of Acute Kidney Injury. Methodology: narrative review following the PRISMA statement criteria. PubMed, Scopus, and LILACS were the databases consulted. Results: 23 articles published in the last five years were identified. The evidence shows that this protein has biochemical characteristics useful in the early diagnosis of renal injury in different situations and populations. Discussion: The behavior of NGAL has demonstrated its increase in plasma up to 2 hours after the onset of renal impairment. Likewise, its synthesis is not affected by variables such as sex, body mass index, high protein intake, excess physical activity, and alteration in glomerular filtration, which do modify Crs concentrations. Conclusions: Neutrophilic gelatinase-associated lipocalin meets the criteria to become an early biomarker for Acute Kidney Injury.

Keywords: Kidney; NGAL; Urine; Plasma; Diagnosis; Creatinine; Glomerular Filtration Rate; Acute Kidney Injury; Early Diagnosis

RESUMEN

Introducción: La lesión renal aguda es un daño renal en etapa temprana que, se postula, podría ser detectada por la proteína lipocalina asociada a gelatina neutrofílica. Objetivo: Evaluar la utilidad de la proteína lipocalina asociada a gelatina neutrofílica como marcador precoz de Lesión Renal Aguda. Metodología: revisión narrativa siguiendo los criterios de la declaración PRISMA. PubMed, Scopus y LILACS fueron las bases de datos consultadas. Resultados: se identificó un total de 23 artículos publicados en los últimos cinco años. Las evidencias muestran que esta proteína posee características bioquímicas útiles en el diagnóstico precoz de lesión renal en diferentes situaciones y poblaciones. Discusión: El comportamiento de NGAL ha demostrado su aumento en plasma hasta 2 horas después de iniciarse la deficiencia renal. Asimismo, su síntesis no se ve afectada por variables como el sexo, el índice de masa corporal, el alto consumo de proteína, el exceso de actividad física y la alteración en la filtración glomerular, que sí modifican las concentraciones de la Crs. Conclusiones: La lipocalina asociada a gelatinasa neutrofílica cumple con los criterios requeridos para convertirse en un biomarcador precoz para Lesión Renal Aguda.

Palabras claves: Riñón; NGAL; Orina; Plasma; Diagnóstico; Creatinina; tasa de filtración glomerular; Lesión Renal Aguda; Diagnóstico Precoz.

INTRODUCCIÓN

La lesión renal aguda (LRA) es un daño renal en etapa temprana que dura de horas a días y se determina por una rápida disminución de la tasa de filtración glomerular (TFG), oliguria y aumento de creatinina sérica ⁽¹⁾. Según la guía Kidney Disease: Improving Global Outcome (KDIGO) 2012, el término insuficiencia renal aguda (IRA) se ha cambiado por LRA, que se conoce como un síndrome clínico ⁽²⁾ cuya consecuencia es la insuficiencia del riñón para excretar los productos nitrogenados y conservar la homeostasis de líquidos y electrolitos ⁽³⁾.

La LRA es un problema de salud pública por su impacto en la mortalidad, morbilidad y costos para el sistema de salud ⁽⁴⁾. Las personas que tienen mayor predisposición a desarrollar LRA son aquellas que cuentan con comorbilidades como hipertensión, diabetes, insuficiencia cardiaca crónica, deshidratación, descenso de la TFG, edad superior a 60 años y pacientes ingresados a la unidad de cuidado intensivos (UCI) ⁽⁵⁾.

Por consiguiente, el diagnóstico precoz y el tratamiento temprano de LRA son esenciales para predecir el progreso de LRA. Con la finalidad de disminuir el riesgo de desarrollo de lesión o daño renal y brindar información predictiva sobre la probabilidad de recuperación de la función renal ⁽⁶⁾, el biomarcador ideal para diagnosticar LRA debe ser predictivo, sensible, específico, precoz, no invasivo, indicativo de lugar de la lesión y económico ⁽⁷⁾.

Tradicionalmente se han utilizado diferentes biomarcadores para el diagnóstico de LRA, que pueden ser más sensibles y específicos que la creatinina sérica, usada tradicionalmente para estimar la TFG ^(8,9). Uno de los más relevantes es la lipocalina asociada a gelatinasa neutrofílica (NGAL), cuya especificidad y sensibilidad reportadas son de 98,4 % y 72 % respectivamente ⁽¹⁰⁾.

La NGAL es una proteína de 25 kDa que pertenece a la familia de lipocalina, es detectada en sangre y en orina ⁽¹¹⁾, y se puede aislar de varios tipos de tejidos humanos, en especial de células epiteliales y neutrófilos. En el riñón NGAL se manifiesta primordialmente en los túbulos colectores proximales, en la rama ascendente del asa de Henle y en los conductos colectores del riñón ⁽¹²⁾.

La NGAL es un biomarcador en estudio que ha demostrado sensibilidad para identificar de forma temprana los riesgos de progresión a LRA, lo que, podría contribuir en reducción de tiempos de ventilación mecánica, estancias en UCI, mortalidad y morbilidad ⁽¹³⁾. Así mismo al diagnosticar LRA antes que las pruebas convencionales, permitiría iniciar terapia de reemplazo renal temprano y disminuir el riesgo de progresión de la enfermedad. Con base en lo anterior, el presente estudio analiza, describe y consolida información que avala el uso de NGAL como biomarcador de diagnóstico precoz de lesión renal aguda. 

MATERIAL Y MÉTODOS

Protocolo de búsqueda: la búsqueda de literatura se realizó en las bases de datos PubMed, Scopus y LILACS, sin restricción de idioma y con una ventana de observación comprendida entre los años 2018 y 2022. Como criterio adicional de inclusión se consideró que el estudio comparara el rendimiento diagnóstico de la creatinina con respecto a la NGAL para la identificación de LRA. Se excluyeron artículos de revisión y aquellos en los que se aborda la NGAL como biomarcador de otras patologías. Para las estrategias de búsqueda se utilizaron los descriptores y palabras claves en ciencias de la salud utilizados por la NML (MeSH). Las palabras claves incluidas en la búsqueda fueron “lipocalina asociada a gelatinasa de neutrófilos”, “NGAL”, “lipocalina”, “lesión renal aguda”, “orina” y “plasma”.  La selección por título y resumen se llevó a cabo empleando la plataforma Rayyan.

Selección de artículos: la selección de artículos se realizó siguiendo la metodología PRISMA. De los 394 artículos originalmente seleccionados, 80 se consideraron entradas duplicadas, 269 se valoraron como irrelevantes e inexactos al leer el título y el resumen y 22 fueron excluidos luego del análisis de texto completo, obteniéndose un total de 23 artículos que constituyen la base de la presente revisión. En la figura 1 se presenta el diagrama de flujo del proceso.   

Figura 1: Diagrama de flujo declaración PRISMA, para selección de artículos ⁽¹⁴⁾

RESULTADOS

Lesión Renal Aguda (LRA)

La LRA se desarrolla en alrededor del 3 – 12 % de los pacientes hospitalizados y se presenta con mayor riesgo de toxicidad en medicamentos, estancias en UCI, pacientes mayores con predisposiciones a desencadenar LRA e índices de mortalidad ⁽¹⁵⁾. En vista que la LRA puede ser reversible, es importante la detección temprana con el fin de evitar el progreso a daño renal.

Según la clasificación presentada en la Figura 2 y de acuerdo con las guías Kidney Disease Global Outcomes (KDIGO 2012), el diagnóstico de LRA con unificación de los criterios en niños y adultos se apoya principalmente en la proporcionalidad de la masa muscular y las concentraciones de creatinina sérica (Crs) ^(2,16,17).

Figura 2: Clasificación LRA según KDIGO

Crs: creatinina sérica, FR: falla renal, TFG: tasa de filtración glomerular, Hrs: horas, TRR: terapia de reemplazo renal Modificado de: Ostermann et al., 20202.

Según sus manifestaciones clínicas y sus causas, la LRA se divide en tres tipos: la LRA prerrenal que se desarrolla en situaciones clínicas como hemorragias, pérdidas gastrointestinales, patologías cardiacas y tromboembolismo pulmonar. En ella la perfusión renal con mantenimiento de la integridad celular y tubular se encuentra comprometida, de manera consecuente con una respuesta fisiopatológica mediada por hormonas, estímulos nerviosos, oliguria y eliminación de cloro y sodio por los riñones, que se evidencian con una alta concentración de desechos en orina, producidos por la elevada osmolaridad ⁽¹⁸⁾.

La LRA prerrenal es de origen isquémico o nefrótico, debido a la prolongación en el tiempo o severidad que desencadenan un daño hipóxico y oxidativo en las células tubulares renales, posterior a trasplante renal, cirugía de aneurisma, sepsis, infecciones, procesos inflamatorios y enfermedades cardiopulmonares. Cursa con altos niveles de morbilidad y mortalidad en pacientes que no concluyen con el tratamiento que tiene como fin revertir la capacidad regenerativa de las células tubulares ^(19,20).

La LRA renal se destaca por el deterioro en las funciones renales debido a las lesiones de distintas estructuras del parénquima como túbulos, glomérulos, intersticios y vasos. Por otra parte, la LRA post renal que es menos frecuente, es ocasionada por una obstrucción del flujo urinario unilateral o bilateral, con afectaciones en las funciones renales que llegan a provocar anuria. Las causas de esta lesión son diversas, e incluyen anomalías anatómicas en los primeros años de vida, mientras que en edades avanzadas se desarrolla debido a litiasis, hiperplasia prostática y neoplasia de vejiga, próstata, útero o recto ⁽²¹⁾.

La LRA post renal que es menos frecuente, pero siguiendo las indicaciones de la guía KDIGO que se evidencian en la Figura 2, la primera prueba de diagnóstico que se debe realizar en pacientes con disminución de función renal es la ecografía abdominal cuya finalidad es descartar la presencia de LRA obstructiva y evidenciar anomalías anatómicas ⁽²²⁾.

Biomarcadores empleados en el diagnóstico de LRA y nuevos biomarcadores propuestos

En la actualidad, el marcador usado con mayor frecuencia para el diagnóstico de LRA es la Crs, compuesto que permite determinar la filtración glomerular. Cuando existe disminución en TFG la Crs aumenta, indicando alteración en el funcionamiento renal ^(23,24).

Por otra parte, la Crs es considerado imperfecta y tardía, debido a que la elevación se presenta 6 horas después de ocurrida la LRA, lo que evidencia que probablemente esta sea la causa que ha impedido realizar de manera precoz las intervenciones terapéuticas ⁽²⁵⁾. Debido a ello, existe la necesidad de contar con biomarcadores biológicos y cuantitativos, que permitan estimar el índice de riesgo de desarrollar LRA e identificar los cambios ocasionados, resaltando que los métodos tradicionales actualmente usados para detectar LRA presentan limitaciones que impiden realizar el diagnóstico preciso y temprano ⁽²⁶⁾.

En la Tabla 1 se relacionan los nuevos biomarcadores que hasta el momento han demostrado ser útiles para el diagnóstico, seguimiento y predicción de LRA. La efectividad de cada uno de ellos para detectar y evidenciar de manera precoz la LRA, ha sido abordada en varios estudios que los comparan frente a los marcadores convencionales.  

Tabla 1: Nuevos biomarcadores de LRA

Lipocalina asociada a gelatinasa de neutrófilos (NGAL)

La proteína NGAL es liberada por las células tubulares al torrente sanguíneo o en orina, posterior a procesos de isquemia, daño nefrotóxico y lesión, por lo que se postula como un biomarcador de diagnóstico precoz de LRA ^{(32- 38,39)}.

El comportamiento de NGAL se ha estudiado en diferentes poblaciones tales como pacientes internados en UCI con evidencia de LRA, en quienes se demostró el aumento de NGAL plasmático hasta 2 horas después de iniciarse la deficiencia renal, en comparación con la tasa de filtración glomerular y Crs que incrementan sus niveles plasmáticos hasta 72 horas posteriores a LRA ^(40-42); esto, aunado a los hallazgos encontrados en otras condiciones clínicas, permite postular a la NGAL como un biomarcador sensible, específico, precoz e indicativo del lugar de lesión en el desarrollo de LRA en niños, adultos, mujeres mayores de 60 años, pacientes con tratamiento del sistema renina angiotensina aldosterona u hospitalizado en UCI, y personas que presenten comorbilidades como hipertensión, diabetes, enfermedades cardiacas y  obesidad ⁽¹⁾.

Es importante resaltar que, aunque el análisis de NGAL se lleva a cabo en muestras de orina, suero o plasma, la NGAL urinaria es un mejor biomarcador temprano del grado de deficiencia renal en pacientes con nefropatías o daño renal, así como de las infecciones urinarias, en las que concentraciones son más bajas que las encontradas en la LRA. Lo anterior se sustenta en que la lesión tubular ocasiona un incremento en su síntesis y secreción, acompañadas por una disminución en su reabsorción, condiciones que provocan que existan mayores concentraciones urinarias; además, la NGAL es resistente a las proteasas y no sufre cambios metabólicos ni estructurales posteriores a síntesis y liberación en la luz del túbulo ^(43-45).

Si se compara con la Crs, las concentraciones elevadas de NGAL en orina permiten determinar el desarrollo de la LRA de una manera más rápida y segura, ya que su síntesis no se ve afectada por variables como el sexo, el índice de masa corporal, el alto consumo de proteína, el exceso de actividad física y la alteración en la filtración glomerular, que sí modifican las concentraciones de la Crs ⁽⁴⁶⁾. En la Tabla 2 se presentan las ventajas y desventajas de los biomarcadores creatinina y NGAL.

Tabla 2: Ventajas y desventajas de la creatinina y NGAL como biomarcador de LRA 

CONCLUSIONES

Las evidencias encontradas postulan a la NGAL como un biomarcador precoz y no invasivo de la LRA de gran utilidad en el ámbito clínico, cuyas concentraciones no se afectan por factores como la edad, el sexo o los hábitos nutricionales, lo que les brinda ventaja frente a los marcadores tradicionales. Sin embargo, es importante considerar que puede incrementarse en procesos como sepsis, lupus eritematoso sistémico y enfermedad renal crónica, por ello se debe reevaluar su uso en presencia de estas patologías.  Así mismo, el elevado costo de las pruebas disponibles para su medición es una limitante para su implementación como prueba de tamizaje.  En relación con el tipo de muestra a utilizar para su cuantificación, la valoración en orina ha demostrado mayor eficacia en la detección de afecciones renales. 

Consideraciones éticas: Se respetaron los derechos de autor de los artículos incluidos en el estudio

Conflicto de interés: Ninguno.

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